Az alaptudományok és a betegségek megelőzése és kezelése közötti kapcsolat
A Parkinson-kór tüneti terápiáinak kifejlesztése talán az egyik legismertebb példa arra, hogy egy közös klinikai probléma megoldásának keresése hogyan táplálhatja az alaptudományt, és hogy ez a tudomány hogyan segítheti a klinikai megoldások keresését. Ez időnként a szándékos párbeszéd története, időnként pedig a célok véletlenszerű kereszteződésének története. A Parkinson-kór klinikai leírása az 1800-as évek során finomodott és bővült. A kórtani leírások az 1900-as évek elején következtek. De csak azután, hogy az idegi áramkörök és az összekapcsolhatóság alapvető idegtudományi fogalmait, amelyeket szintén az 1800-as évek végén és az 1900-as évek elején finomítottak, szembeállították ezekkel a klinikopatológiai megfigyelésekkel, került be a klinikai állapotok magyarázatába az agyi helyek közötti idegi jelek megszakadásának gondolata. Még így is empirikus úton születtek azok a megfigyelések, hogy a belladonna és más antikolinerg szerek csillapították a remegést, és hogy az antikolinerg hyoscyamin és a dopaminerg ergot por elnyomta a Parkinson-kórban szenvedő betegek tüneteit, és csak jóval később alakult ki a kolinerg és dopaminerg áramkörök közötti egyensúly fenntartásának koncepciója.7
Ez az alapvető tudományos elképzelés, miszerint az ellentétes neurotranszmitter-erők biztosítják a homeosztatikus motoros kontrollt normális CNS-funkció esetén, vezetett a PD dopaminerg és antikolinerg terápiáinak további kereséséhez. Azt a felismerést, hogy a dopamin maga is neurotranszmitter, és nem csak a noradrenalin előanyaga8 , valamint annak felfedezését, hogy a dopaminszint különösen magas a bazális ganglionokban, követte a dopaminhiány9 azonosítása a Parkinson-kóros betegek substantia nigrájában. Ezt követően alapvető laboratóriumi vizsgálatokkal meghatározták a transzportrendszert, amely az l-dopát, de a dopamint nem juttatja a CNS-be; az enzimet, amely az l-dopát dopaminná alakítja a periférián; a szerotonerg, adenozinerg, GABAerg és glutamaterg transzmissziónak a motoros kontrollra gyakorolt moduláló hatását; és a katekolaminok szinaptikus újrahasznosítását a CNS-ben. Ezek a vizsgálatok fokozták a PD tüneti terápiájának biológiai hozzáférhetőségét és hatékonyságát, valamint csökkentették a mellékhatásokat. A jelenlegi laboratóriumi alapkutatások ígéretesek a Parkinson-kór patogeneziséhez hozzájáruló endogén és környezeti tényezők megértéséhez, valamint megelőző stratégiák kidolgozásához a veszélyeztetettek számára.7,10,11
Néha az alaptudomány fejlődik, mielőtt annak alkalmazása az emberi egészségre és betegségre egyértelművé válna. Ebben az esetben az alaptudományi felfedezések inkább irányíthatják, mintsem kinőhetik az emberi betegségek megértésének és kezelésének kutatását. Egy közelmúltbeli példa erre az a felfedezés, hogy az RNS számos funkciót lát el a genomiális anyag sejtfehérjékké történő átalakításának hagyományos köztes szerepén kívül. Az 1970-es évek végén fedezték fel, hogy az RNS-ek gyakran és változatosan splicednek, és hogy a genom átírt szakaszai között intronoknak nevezett szakaszok találhatók. Az “egy gén, egy polipeptid” elképzelés nyilvánvalóan túlságosan leegyszerűsítő volt.12 Az 1980-as években megértettük, hogy az RNS-ek enzimek,13 az 1990-es években pedig az RNS-ek az átírás és a transzláció szabályozói.14 Újabb alapkutatások azonosították az aberráns vagy túl nagy mennyiségben előforduló RNS-ek citotoxicitását15.
Ebben az összefüggésben, és azzal az új ismerettel felvértezve, hogy az idegrendszer egyes betegségei egy olyan DNS-szakaszhoz kapcsolódnak, amely nagyszámú trinukleotid ismétlődést tartalmaz, kezdték felfedezni, hogy a korábban rejtélyes rendellenességek az RNS toxicitásával vagy szabályozási aberrációjával kapcsolatosak. A toxikus RNS-ek hozzájárulnak az 1-es típusú myotonikus dystrophia és a 8-as típusú spinocerebelláris ataxia kialakulásához. A sejtmag és a citoplazma közötti RNS ingázáshoz, valamint a transzláció és a szinaptikus fehérjeszintézis szabályozásához szükséges RNS-kötő fehérje hiányát tartják felelősnek a törékeny X mentális retardációs szindróma megnyilvánulásaiért.16 Ezzel szemben a kettősszálú RNS-eket, amelyekről kimutatták, hogy zavarják a transzlációt, olyan rendellenességek terápiás szereként javasolták, amelyek egy normális fehérje túltermelésével vagy egy toxikus fehérje termelésével járnak.17 Az e rendellenességek klinikai leírása és a trinukleotid ismétlődések mint patogenetikai mechanizmus felfedezése között eltelt mintegy 90 évtizeddel párhuzamosan 3-4 évtizedes alapkutatás folyt, amelynek célja kizárólag a normális működés mechanizmusainak felfedezése volt olyan különböző organizmusokban, mint a gyümölcslegy Drosophila melanogaster, a féreg Caenorhabditis elegans és a laboratóriumi egér.18 E nélkül az alaptudományos felfedezés nélkül, amely akkoriban látszólag csak a tudás kedvéért való megismerést célozta, senki sem gondolta volna, hogy egy génből termelődő fehérje helyett az RNS lehet a felelős a genetikai aberráció klinikai patológiájáért.
Végezetül, néha az egyik rendellenesség megértésére irányuló kutatás olyan alaptudományos felfedezéshez vezet, amely váratlan jelentőséggel bír egy másik rendellenesség szempontjából. A p75 neurotrofin-receptor (p75NTR) korai vizsgálatai úgy jellemezték független jelátviteli aktivitását, hogy az apoptózis folyamatával sejtpusztulást idéz elő.19 Az embrionális emberi agyban a p75NTR ubiquitikusan expresszálódik. Az agy fejlődésével azonban expressziója egyre inkább korlátozódik. Amikor a felnőtt agyban hipoxiás-ischaemiás sérülés következik be, a p75NTR ismét kifejeződik.20 Feltételezték, hogy a bekövetkező sejthalál a p75NTR-től függ, és a p75NTR downregulációja bizonyítottan hozzájárul a hipoxiás-ischaemiás sérüléssel összefüggő neuronális halálozás mérsékléséhez.21
A p75NTR az embrionális perifériás neuronokban is kifejeződik, és kifejeződését olyan daganatokban, például neuroblastómában is megfigyelték, amelyek ezekből a neuronokból erednek.22 Ezért javasolták23,24 , hogy a p75NTR agonista ligandumokat a neuroblastóma sejtek halálának kiváltására használják. Más vizsgálatok25,26 azonban azt mutatták, hogy a p75NTR jelátvitel változóan letális vagy védő hatású a neuroblasztóma sejtekre. A p75NTR egy adott sejtben és környezetben betöltött funkciójának előrejelzéséhez tudnunk kellene, hogy a receptor által kiváltott számos jelátviteli útvonal közül melyik releváns az adott esetben. Ráadásul egyetlen tumoron belül a p75NTR expressziója és funkciója valószínűleg sejtről sejtre változik. Nyilvánvaló, hogy a p75NTR nem a neuroblasztóma legmegközelíthetőbb terápiás célpontja. A p75NTR-t expresszáló és nem expresszáló neuroblasztóma sejtekkel végzett vizsgálatok27,28 során azonban észrevették, hogy a p75NTR expressziója ugyanannak a sejtfehérje-készletnek a megváltozott koncentrációjával jár együtt, amely megváltozott koncentrációt mutat a familiáris Alzheimer mutáns presenilin-t expresszáló egerek agyában.
Ez egy teljesen váratlan felfedezés volt egy látszólag nem kapcsolódó betegségben és állatmodellrendszerben. Lehet, hogy a p75NTR mind a neuroblastoma, mind az Alzheimer-kór szempontjából releváns? A választ az a felismerés adta meg, hogy a p75NTR életet vagy halált eldöntő döntési aktivitása a neuroblastóma sejtekben megkövetelte a p75NTR molekulának a γ-szekretáz osztályba tartozó enzimek bármelyike általi hasítását. A prezenilin az egyik ilyen enzim. A presenilin aktivitásának megváltoztatása mutációval ugyanolyan hatással van számos sejtfehérje expressziójára, mint szubsztrátja, a p75NTR expressziójának megváltoztatása, mivel a presenilin részben a p75NTR hasítása révén befolyásolja a sejtműködést. A presenilin és a p75NTR ugyanazon sejtes jelátviteli útvonal egymást követő komponensei.27
Miért fontos ez? Ennek ismerete arra utal, hogy mindkét betegség esetében lehetnek terápiás célpontok ebben a jelátviteli útvonalban. Például a p75NTR expressziójának megváltoztatása vagy a presenilin mutációja megváltoztatja a koleszterin bioszintézisében részt vevő mind az 5 fő enzim expresszióját. A sztatinok hatása a neuroblastóma-sejtek kemoterápiával szembeni rezisztenciájára és a sztatinok szerepe az Alzheimer-kór terápiájában aláhúzza ennek a mechanisztikus megfigyelésnek a fontosságát. Továbbá, a laboratóriumi alapvizsgálatok világossá teszik, hogy a p75NTR messze nem az egyetlen célpontja a presenilinnek, és hogy a presenilin messze nem az egyetlen γ-szekretáz az idegrendszerben.29,30 A mechanisztikus eredmények klinikai alkalmazása ezért valószínűleg olyan specifikus gyógyszerek kifejlesztését teszi szükségessé, amelyek specifikus γ-szekretázokat céloznak, vagy amelyek a koleszterin bioszintézis útvonalának specifikus elágazásait befolyásolják.31
A laboratóriumból a klinikumba vezető út ritkán lineáris vagy kiszámítható. A klinikai előrelépések az információ kétirányú cseréjéből és az egyik betegséggel kapcsolatos vizsgálatok eredményeinek egy másik betegség terápiájának szolgálatába állításából származnak.