Discussion
A korai szifiliszben szenvedő HIV-negatív betegek körében, akik a terápiát követő hat hónapban megfelelő szerológiai választ mutattak a kezelésre, vizsgálatunk azt mutatja, hogy az RPR-titerek 4-szeres csökkenése már egy hónappal a kezelés után bekövetkezhet, és 8-szoros csökkenés már 6 hónappal a kezelés után. A csökkenés mértéke a vizsgálatban részt vevő populációnkban a kezelést követő első 3 hónapban tűnt a legmeredekebbnek. Ez a megállapítás általánosságban alátámasztja a jelenlegi kezelési irányelveket a szerológiai megfigyelés időpontjai és a nem-reponemális antitesttiterek terápiát követő várható csökkenése tekintetében. A korai szifiliszes betegeknek azonban csak 17%-ánál következett be teljes szeroreversion a kezelést követő 12 hónapig. A férfi nem, az elsődleges szifilisz stádiuma és az alacsonyabb kiindulási RPR-titer a szeroreverzió nagyobb esélyével járt együtt.
A nem-reponemális tesztek IgM és IgG antitesteket mérnek a károsodott gazdasejtekből és a T. pallidumból felszabaduló lipoid antigénekkel, elsősorban a cardiolipinnel szemben, amelynek lipidösszetétele 13%-ban cardiolipin.10-11 A nem-reponemális antitesttiterek általában korrelálnak a betegség aktivitásával, és általában magasabbak a korai szifilisz során, mint a fertőzés későbbi szakaszaiban12. A szeroreverziót, vagyis a nem-reponemális tesztek pozitívról negatívra való visszafordulását a korai szifilológusok túlnyomórészt a hatékony kezelés indikátoraként használták.13 Brown és munkatársai értékelték elsőként a nem-reponemális titerek exponenciális csökkenését 1985-ben 202 beteg körében a korai szifilisz kezelését követően.2 Amellett, hogy kimutatták a VDRL-titerek akár 8-szoros csökkenését a terápiát követő 6 hónapban, összefüggést figyeltek meg a szifilisz időtartama, a nem treponémiás titerek és a szerológiai válasz között, amelyben a szeroreversion gyorsabb volt, ha rövidebb volt a fertőzés időtartama és alacsonyabb a kezdeti VDRL-titer.2,5
A korábbi tanulmányok némelyike szerint a betegek többségénél a szeroreversion 1-2 évvel az elsődleges és másodlagos szifilisz kezelése után következett be.14-15 Az ezekben a tanulmányokban szereplő betegeket azonban 4,8 millió egység benzatin PCN-nel kezelték, és szerológiailag a VDRL-rel követték nyomon, ami a mennyiségi titerekben eltéréseket mutathat az RPR-hez képest. Romanowski és munkatársai5 a mi eredményeinkhez hasonlóan alacsonyabb arányú teljes szeroreverziót állapítottak meg, és arról számoltak be, hogy a kezelést követő 12 hónapban csak 43,9%-uk szerorevertálódott elsődleges szifiliszben, 21,6%-uk másodlagos szifiliszben és 13,7%-uk korai látens szifiliszben. Ezek a kutatók a kezelést követő 36 hónapban a szeroreverzió nagyobb arányát figyelték meg az elsődleges, másodlagos és korai látens szifiliszben szenvedő betegek 71,9%-ánál, 56,3%-ánál, illetve 26,1%-ánál. A terápiát követő ≥ 12 hónap elteltével rendelkezésre álló RPR-titerrel rendelkező résztvevők aránya azonban csak 41% volt ebben a retrospektív vizsgálatban5. Néhány betegünkről a terápiát követő 24 hónapig rendelkeztünk adatokkal; azonban a 12 hónapon túl rendelkezésre álló RPR-titerekkel rendelkezők száma viszonylag alacsony volt, ami korlátozta a szeroreversion arányának hosszabb időszakra vonatkozó értékelését.
A bivariáns elemzésekben nagyobb esélyt találtunk a teljes szeroreversionre az elsődleges szifiliszben szenvedő betegek körében, mint a másodlagos vagy korai látens szifiliszben szenvedőknél, valamint az alacsonyabb kiindulási RPR-titerrel rendelkező résztvevők körében a magasabb titerekkel szemben mind a bivariáns elemzésben, mind a kiigazított modellben. A szeroreverzió és a szifilisz stádiuma közötti kapcsolat nem meglepő, mivel számos tanulmány talált összefüggést a szifilisz korábbi stádiuma és a szerológiai kezelési válasz között.16 Romanowski és munkatársai5 szintén kimutatták, hogy a szeroreverzió aránya függött a szifilisz stádiumától és a kiindulási RPR-titerektől, amelyben a magasabb kiindulási titerrel (>1:8) rendelkező betegeknél kisebb volt a szeroreverzió valószínűsége elsődleges és másodlagos szifilisz esetén. Adataik későbbi elemzése továbbá azt mutatta, hogy az egyéni szerológiai válasz a (log) idő lineáris függvényének tűnt, amelyben a terápiát követő első évben a válaszvonal meredeksége a kezelés előtti titerrel együtt a szeroreversion fontos előrejelzője volt.17
Más vizsgálatok ezzel szemben arról számoltak be, hogy a magasabb kiindulási titerek (pl., ≥ 1:32) szignifikánsan összefüggnek a szerológiai gyógyulás elérésének nagyobb valószínűségével mind a HIV-fertőzött, mind a HIV-vel nem fertőzött betegek körében.5, 8, 18-23 Ezért az általunk talált fordított összefüggés, miszerint a ≤ 1:32 RPR-titerrel rendelkező résztvevőknél több mint 10-szer nagyobb volt a szeroreversion valószínűsége a terápia után, tovább bonyolítja a nem-reponemális antitesttiterek jelentőségére vonatkozó hipotéziseket az aktív szifiliszfertőzés során. A kutatók felvetették, hogy a terápiát követő tartós nem-reponemális antitesttiterek inkább egy elhúzódó jóindulatú immunválasznak, mint a gazdaszervezetben maradó T. pallidumnak tudhatók be.16 Ezért transzlációs vizsgálatokra van szükség e hipotézisek, valamint a kvantitatív nem-reponemális antitesttiterek és a szervezet terhe és az immunválasz közötti összefüggés vizsgálatára.16 Ezeknek a vizsgálatoknak a lefolytatása nagy kihívást jelentene, de kulcsfontosságú lenne a szifilisz-fertőzött betegek kezelés előtti és utáni antitestválaszainak megértéséhez.
Azt is megállapítottuk, hogy a férfi résztvevőknél, akik vizsgálati populációnk 63,1%-át tették ki, nagyobb volt a szeroreversion valószínűsége, mint a női betegeknél; ugyanakkor nem észleltünk összefüggést a résztvevők faji hovatartozása, a kezelési ág és a szeroreversion valószínűsége között. A szerológiai kezelés eredményeit befolyásoló tényezőket értékelő más tanulmányok szisztematikus áttekintése ellentmondásos eredményekről számolt be a betegek életkorának vagy nemének ezekre az eredményekre gyakorolt hatását illetően.16 A multicentrikus vizsgálatunkba bevont korai szifiliszes HIV-negatív betegek körében a szeroreversion alacsony arányát találtuk, ami nem biztos, hogy általánosítható az Egyesült Államok szifilisz-fertőzött populációjára, amely elsősorban MSM-ből áll, akiknek 51,2%-a HIV-fertőzött.24 A HIV-fertőzés szerológiai kezelési eredményekre gyakorolt hatását vizsgáló kilenc tanulmány közül azonban csak kettő számolt be arról, hogy a HIV-fertőzés csökkentette a szerológiai gyógyulás valószínűségét és a gyógyulásig eltelt időt.16,19,25. Ezen eredmények alapján a korai szifiliszben szenvedő HIV-fertőzött betegeknél a kezelés után hasonlóan csökkenhet az RPR-titer vagy a szeroreversion aránya.
A CDC 2015-ös STD kezelési irányelvei szerint a klinikai és szerológiai értékelést az elsődleges és másodlagos szifilisz kezelése után 6 és 12 hónappal, a látens szifilisz esetében pedig 6, 12 és 24 hónappal kell elvégezni.1 A klinikai vizsgálat eredeti felépítése miatt szigorúbb kritériumot alkalmaztunk, azaz ≥ 4-szeres csökkenést 6 hónapra.6 Ezért eredményeink azt a választ képviselik, amely a gyorsabb kezelési választ mutató betegekre lenne jellemző, és nem minden olyan betegre, akiknél később a kezelés után ≥ 12 hónappal 4-szeres csökkenést mutat a nem treponémiás antitesttiter. Tanulmányunkban nem vizsgáltuk a késői látens szifiliszben szenvedő betegek körében a szeroreversion arányát, ezért további prospektív, különböző populációkat érintő, hosszabb követési idővel rendelkező vizsgálatok ideálisak lennének a klinikai kimenetel meghatározására a terápiát követően tartósan nem-reponémiás antitesttiterrel rendelkező személyek körében. Végül, a korábbi szifiliszfertőzéssel fertőzött betegeknél a kezelés után eltérő lehet a szeroreversion aránya, de résztvevőink közül csak 17 betegnek volt szifiliszes kórtörténete, ami korlátozza azt a képességünket, hogy ezt a változót elemzéseinkben értékeljük.
Eredményeink alapján a klinikusoknak tisztában kell lenniük azzal, hogy a legtöbb betegnél, akiknél a korai szifilisz kezelése utáni első évben a nem-reponemális antitesttiter ≥ 4-szeres csökkenést mutat, a szerológiai tesztek idővel továbbra is reaktívak maradhatnak. Hosszabb ideig tartó szerológiai megfigyelésre lenne szükség, ha a szifilisz-kezelést követő teljes szeroreversion lenne a kívánt eredmény; azonban egy ilyen megközelítés előnyei nem bizonyítottak, és valószínűleg nem jelentősek, ha már dokumentálták a megfelelő kezelési választ. Tekintettel arra, hogy a megfelelő szerológiai kezelési választ követően a betegeknek csak kis hányadánál következik be szeroreversion, nem biztos, hogy minden olyan beteg esetében, akinél a titer már 4-szeres csökkenést mutat, szükséges a szerológiai nyomon követés. Az egy évnél hosszabb követési időszakok szükségességét eseti alapon kell meghatározni, az erőforrások, a betegek megfelelősége és a későbbi újrafertőződések kockázata függvényében.