A folyóirat ezen számában Marschall és munkatársai1 újraértékelik a hónalji nyirokcsomó-disszekció (ALND) szerepét a korai stádiumú emlőrák kezelésében. Bár bevezető és vita részükben megemlítik a kérdés több aspektusát, áttekintésük valójában a hónaljmetszés lehetséges szerepének csak egy aspektusával foglalkozik: azzal, hogy szükséges-e az ALND a kiújulás szempontjából magas kockázatú és ezért adjuváns kemoterápiát érdemlő betegek azonosításához. Azt sugallják, hogy a magas kockázatot jelző egyéb kritériumok a tumor elemzésével önmagában is megállapíthatók, olyan kritériumok, mint a nukleáris fokozat, az ösztrogénreceptor-státusz, a nyirokér-invazió és a tumor mérete. 2 különböző klinikai gyakorlati útmutatót használnak a betegek rétegzésére a kiújulás kockázatának szempontjából, függetlenül a csomóstátusztól. Mindkettő (az egyik Kanadából, a másik az Egyesült Államok Nemzeti Egészségügyi Intézeteiből ) csak konszenzusos iránymutatás, és jelentősen eltérnek a kezelési kritériumok tekintetében: Az NIH kritériumai alapján 15%-kal több beteg kap kemoterápiát; a 70 éves vagy idősebb betegek körében a kanadai kritériumok alapján 57,8, az NIH kritériumai alapján pedig 30,2 százalék volt azon nők aránya, akiknek ALND-re volt szükségük a kezelés irányításához. Más ilyen irányelvek is léteznek,2 amelyek szintén különböznek az osztályozás és a javasolt kezelés tekintetében. Egyiket sem vetették még alá tudományos validálásnak. Az ER-pozitivitás és a rossz magminőség eltérő meghatározásával (II. fokozat bevonása vagy kizárása) kapcsolatos kérdések is felmerülnek.
A daganat terjedésének leggyakoribb kezdeti helye emlőrák esetén a hónaljcsomók. Az axilláris érintettség előfordulása a diagnózis felállításakor korrelál az elsődleges daganat számos jellemzőjével, beleértve a daganat méretét és a klinikai stádiumot. Bár az előfordulási gyakoriság közvetlenül korrelál az elsődleges daganat méretével, még az 1 cm-es vagy annál kisebb okkult tumorok esetében is akár 20%-ban fordul elő axillaris nyirokcsomó-metasztázis. A klinikai stádium szintén jelzi a hónalji metasztázis valószínűségét, de még az I. klinikai stádiumban (klinikailag nem érintett hónalji nyirokcsomók) is 20%-40% között mozog a hónalji metasztázis aránya, az átlagos hamis negatív arány (klinikailag negatív, de patológiailag pozitív) 30%. A II. klinikai stádiumú daganatos betegeknél akár 40%-ban (átlagosan 35%-ban) nem érintettek a nyirokcsomók.3,4 Így az esetek körülbelül egyharmadában a hónalji nyirokcsomók állapotának klinikai értékelése és így a klinikai stádium téves. Amint Danforth3 hangsúlyozta, az ALND elvégzésének egyik oka a daganat pontos stádiumbeállítása. Ez az információ alapvető fontosságú a betegek prospektív, randomizált klinikai vizsgálatokra való alkalmasságának meghatározásához. A legtöbb klinikai gyakorlati útmutatót olyan betegekre alkalmazzák, akiknél ismert a hónaljcsomók valódi állapota. Marschall és munkatársai tanulmányukban sehol nem említik a betegek klinikai stádiumát. Minden beteg patológiailag I. vagy II. stádiumú volt.
A nyirokcsomók érintettségével rendelkező betegek 20-30%-ának II. vagy III. szintű metasztatikus betegsége lesz (ritkán), gyakran úgy, hogy az I. szintű csomók negatívak. Az érintett nyirokcsomók számának növekedésével az általános túlélés és a betegségmentes túlélés 5 és 10 év múlva fokozatosan romlik. Fisher és munkatársai5 kimutatták, hogy ha 10 vagy kevesebb csomót távolítanak el és vizsgálnak meg, 11%-ban 4 vagy több csomó lesz érintett; ha 25 vagy több csomót vizsgálnak meg, 24%-ban 4 vagy több csomó lesz érintett. Az alcsoportokat jellemzően 0, 1-3, 4-9 és 10 vagy több érintett csomópont szerint elemzik, az utolsó csoportba tartozó betegeket gyakran radikálisabb adjuváns beavatkozásokra, például csontvelő-átültetésre választják ki, mivel a prognózisuk lesújtó. A hónalji metasztatikus csomópontok száma a radikális műtétet követő helyi regionális kiújulással is korrelál. Pozitív csomópontok hiányában a műtéti területen a kiújulási arány 0%-11% között mozog. A helyi kiújulási arány 40%-50%-ra nő a 4 vagy több érintett csomópontot tartalmazó betegek körében. Ezek a helyi regionális recidívák elsősorban a mellkasfal, a parasternalis vagy a supraclavicularis régióban jelentkeznek.3 Ez az információ értékes a posztoperatív sugárterápia alkalmazásának és alkalmazási területeinek kiválasztásában. Mindezek az adatok alátámasztják a hónalj legalább I. és II. szintjének disszekciójára vonatkozó ajánlást.
A hónaljban a kiújulás arányát a pozitív csomók jelenléte vagy hiánya, a rák stádiuma és a hónaljdisszekció mértéke határozza meg. Teljes axilláris disszekció esetén a kiújulási arány kevesebb, mint 5%. A klinikailag negatív csomópontokkal rendelkező, axillaris dissectiót nem végző (csak teljes masztektómiát végző) betegek körében az axillaris recidíva átlagosan 20%-25%.3,4 Ez még akkor is jelentős, ha ezek a daganatok a klinikai felfedezéskor mind reszekálhatók, és a betegek túlélése nem változik.6 A jelen sorozatban a 70 évnél fiatalabb nők közel 40%-a nem részesült volna ALND-ben, de pozitív csomókkal rendelkezett, ami a prognosztikai információk megszerzésén túl (azaz a helyi kontroll elérése érdekében) egy másik fontos oka annak, hogy az ALND-t I. klinikai stádiumú daganatos betegeknél elvégezzék.
A klinikailag pozitív axilláris csomókkal rendelkező betegeknél (II. klinikai stádium) teljes ALND-t kell végezni, beleértve mindhárom axilláris szintet a következő okokból, amint azt Danforth3 is idézi átfogó áttekintésében. Ez hatékonyan kontrollálja a helyi betegséget, és általában kiküszöböli a részlegesen kimetszett hónalj posztoperatív sugárkezelésének szükségességét, ami növelheti a későbbi morbiditást, különösen az emlő- és karödémát. Az egyszerű masztektómia önmagában a II. klinikai stádiumban, az axillát érintetlenül hagyva, 50%-os progresszív axilláris betegséget eredményez, ami olyan helyzethez vezethet, amelyben a betegség nem operálható. Míg a betegek többsége ma már a klinikailag pozitív nyirokcsomóktól eltérő kritériumok alapján adjuváns kemoterápiában vagy hormonterápiában vagy mindkettőben részesül, amint azt Marschall és munkatársai kimutatták, az axilláris disszekciót továbbra is standard terápiának kell tekinteni. Nincs bizonyítékunk arra, hogy a szisztémás terápia önmagában hatékony lenne ezekben a célokban. A National Surgical Adjuvant Breast Project (NSABP) B06-os vizsgálatában7 a részleges masztektómiával és csak szisztémás kemoterápiával kezelt pozitív nyirokcsomókkal rendelkező betegeknél az emlő kiújulási aránya 44,2% volt. Ezért valószínűleg nem szabad kizárólag szisztémás kezelésre hagyatkozni a hónalji betegség ellenőrzésében, a jelenlegi kemoterápia növekvő hatékonysága és hatásossága ellenére sem. Másodszor, a pozitív csomók jelenléte és száma befolyásolhatja a hormonterápia vagy kemoterápia, vagy mindkettő, illetve a gyógyszerek kiválasztása közötti döntést.
Az ALND posztoperatív szövődményei közé tartozik a szeróma, a sebfertőzés, a váll csökkent mozgékonysága, az idegsérülés, az emlőödéma (emlőmegőrzés esetén) és a karödéma. A szövődmények előfordulására vonatkozó információink nagy része olyan vizsgálatokból származik, amelyek radikális vagy módosított radikális masztektómiát tartalmaztak. Figyelemre méltó, hogy a jelen sorozatban a konzervatív emlőműtétek felé irányuló világméretű mozgalom és a hónaljmetszés elhagyását szorgalmazó szerzők ellenére a betegek 50%-ánál módosított radikális masztektómiát végeztek! A seroma, a leggyakoribb szövődmény, önkorlátozó és általában 2 hét alatt megszűnik. Tapasztalt emlősebészek kezében az idegsérülés rendkívül ritka. Az intercostobrachialis ideg megőrzése, ha nincs daganatos érintettség, csökkenti a kar posztoperatív diszesztéziáját. A fokozatos, de azonnali vállmobilizációs program a műtét után kiváló funkcióvisszatérést tesz lehetővé. Az emlőödéma gyakrabban kapcsolódik a helyi sugárterápiához, de az ALND súlyosbítja.
Az axilláris disszekció fokozott vizsgálata részben abból ered, hogy nincs hatékony kezelés a krónikus nyiroködéma kezelésére. A korai karödéma kockázata korrelál a műtét kiterjedésével, teljes disszekció esetén 35-40%, alsó disszekció esetén 5-10% között mozog. A sugárzás a legfontosabb tényező, amely axilláris disszekcióval kombinálva jelentős karödémát eredményez. Ezért mindent meg kell tennünk annak érdekében, hogy a teljes hónaljtükrözés után az axilla ne kerüljön a sugárzási mezőbe. A teljes disszekció és a besugárzás elfogadhatatlanul nagy kockázattal jár. A hónaljmetszés I. és II. szintre való korlátozásával a krónikus nyiroködéma előfordulási aránya 5%-ra csökkent. Az ALND jól tolerálható és a szövődmények alacsony előfordulási gyakoriságával végezhető.3
A nyirokcsomó-térképezést és az őrszem nyirokcsomó (SLN) biopsziát, amelyet eredetileg Morton és munkatársai8 fejlesztettek ki a John Wayne Rákintézetben (Santa Monica, Kalifornia állam) a rosszindulatú melanoma kezelésére, nemrégiben alkalmazták az emlőrák nyirokcsomóinak értékelésére. Ezek az új technikák pontosan szolgáltatnak fontos stádiumbeosztási információkat, miközben sokkal kevesebb morbiditást okoznak, mint a teljes hónaljmetszés. A kutatások szerint az őrszemcsomók (az első olyan csomó, amely a daganatból eredő nyirokáramlást kapja) intraoperatívan gammadetektoros szondával9 azonosíthatók, a daganat helye köré 1-2 órával a műtét előtt beadott, technécium-99m-jelölt kénkolloiddal, valamint intraoperatívan beadott lymphazurin kék festékkel (United States Surgical) történő festéssel10 . Az SLN-hipotézis szerint a daganatból kilépő rosszindulatú sejtek ugyanezt az utat járják be, így az SLN lesz a metasztatikus csomóbetegség legvalószínűbb helye, ha létezik.
Bass és munkatársai11 700 beteg 95%-ánál tudtak SLN-t azonosítani; 26%-uknak volt pozitív SLN-je. Az SLN-biopsziát követően teljes axilláris disszekción átesett 186 beteg esetében a hamis negatív arány 0,83% volt. Hasonló kiváló eredményekről számoltak be többek között Guiliano és munkatársai12 . A nyiroktérképezéssel kapcsolatos kezdeti tapasztalatok azt mutatták, hogy ez a technika nemcsak a sebészeti morbiditást csökkenti és költséghatékonyabb, hanem valójában kiváló eszköz lehet az axilla stádiumbeállításában, mivel lehetővé teszi a metasztázisok legvalószínűbb hordozójának tartott kevés nyirokcsomó(k) koncentráltabb és intenzívebb vizsgálatát. Azáltal, hogy csak 1 vagy 2 SLN-t biztosítanak, a patológus több időt és erőforrást fordíthat a részletes vizsgálatra sorozatmetszéssel, citokeratin immunhisztokémiai (IHC) festéssel és a reverz transzkriptáz-polimeráz láncreakcióval (RT-PCR), mint a hagyományos, egyetlen metszet hematoxilin-eozin festésével sok csomó mindegyikére.13 Ez a betegek több mint 10%-ánál lehetővé teszi a mikrometasztázis kimutatását, mint amikor az összes csomót eltávolítják. A Ludwig Breast Cancer Study Group14 kimutatta a mikrometasztázisos betegek csökkent túlélését, de az eredmények még előzetesek és nem meggyőzőek a citokeratin IHC mikrometasztázis jelentőségét illetően.13
Számos potenciálisan paradigmaváltó prospektív randomizált vizsgálat van folyamatban.15 Az NSABP B32, egy 3. fázisú klinikai vizsgálat az SLN-disszekciót a hagyományos axilláris disszekcióval hasonlítja össze klinikailag csomónegatív emlőrákos nőknél (1. ábra). Ebben a vizsgálatban a sebészek egyszerű biopsziával csak 1 (vagy néhány) SLN-t lokalizálnak és távolítanak el, hogy megállapítsák, hogy a csomó patológiailag pozitív vagy negatív a rák szempontjából. Az, hogy a csak SLN-ek eltávolítása milyen hatással lesz a rák kontrolljára és a túlélésre, teljesen ismeretlen. Az NSABP B32 célja annak meghatározása, hogy a klinikailag csomónegatív és patológiailag SLN-negatív emlőrákos betegeknél a csak SLN-rezekció ugyanolyan prognosztikai információt, regionális kontrollt, betegségmentes és teljes túlélést biztosít-e, mint a hagyományos axilláris disszekció, miközben jelentősen csökkenti a morbiditást. Másodlagos cél annak meghatározása, hogy az őrszemcsomó részletesebb patológiai vizsgálata azonosítja-e a betegek azon csoportját, akiknél potenciálisan fokozott a szisztémás kiújulás kockázata.
1. ÁBRA. Algoritmus az emlőrákos, klinikailag negatív hónaljcsomókkal rendelkező nők kezeléséhez a National Surgical Adjuvant Breast Project B32 vizsgálatában.
Az American College of Surgeons Oncology Group 2 folyamatban lévő vizsgálatot folytat. A Z0010-es vizsgálat a SLN és a csontvelő mikrometasztázisok gyakoriságát és prognosztikai jelentőségét vizsgálja klinikai T1 vagy T2 N0M0 emlőrákban szenvedő nőknél (5300 beteg, a vizsgálat már lezárult). A hematoxilin-eozin-negatív, de immunreaktív SLN-pácienseket megfigyelik a prognosztikai jelentőség meghatározása érdekében. A Z0011 egy randomizált ALND-vizsgálat hasonló klinikai stádiumú, pozitív SLN-nel (hematoxilin-eozin festéssel) rendelkező betegeknél. A betegek fele teljes axilláris disszekciót kap, fele pedig csak megfigyelésben részesül.
Az invazív emlőrák kezelésének jelenlegi standardja továbbra is a daganat teljes eltávolítása mastectomiával vagy lumpectomiával és az érintetlen margók dokumentálása, majd teljes I-II. szintű ALND. Ennek a sebészi stádiumbeosztásnak (a legfontosabb validált prognosztikai tényezőnek) a figyelmen kívül hagyása, kombinálva az adjuváns kemoterápia alkalmazásával minden vagy majdnem minden betegnél, nem validált és eltérő klinikai gyakorlati irányelvek alapján, nagyobb hosszú távú morbiditást (pl. leukémia, szívelégtelenség) eredményezhet a betegek teljes populációjában.11 A NIH irányelvek szerint minden olyan beteg, akinek a daganata nagyobb, mint 1 cm, magas kockázatúnak minősül. Marschall és munkatársai sorozatában ez a 70 éves vagy annál fiatalabb betegek 82,5%-a volt. A nyiroktérképezés és az SLN-értékelés egyértelműen megkérdőjelezi ezt a standard kezelést, és hatékony eszközöket biztosít a betegek – különösen a lehetséges mikrometasztatikus betegségben szenvedők – hatékonyabb alcsoportjainak meghatározásához, és újradefiniálhatja az adjuváns terápia szerepét. A regionális csomóponti medencék állapota továbbra is az egyetlen legfontosabb prognózist előrejelző változó. Az ALND a hónalji betegség regionális kontrolljának előnyét nyújtja, és javíthatja az általános túlélést.16 A mikroszkopikus csomós metasztázisok sebészi eltávolítása bizonyos populációkban gyógyító hatású lehet. Lehetséges, hogy egyes betegek megkímélhetők az adjuváns kemoterápia alkalmazásától, vagy felajánlható annak alkalmazása, attól függően, hogy a mikrometasztázisok megtalálhatók-e a leírt, nagy érzékenységű technikákkal.
A klinikopatológiai paraméterek mellett, mint például az ösztrogén- és progeszteronreceptor-státusz, a tumor mérete, a DNS-ploitás, az angiogén aktivitás mértéke, amelyeket a szerzők és mások részletesen tanulmányoztak, a molekuláris markerek, például az apoptózist szabályozó gének, mint a P53 és a BCL-2, vagy a HER2-overexpresszáló tumorok expresszióját leíró markerek lehetővé tehetik a prognózis és a kemorezonancia előrejelzését.17 A génexpressziós tömbök technológiája képes olyan egyéni profilok azonosítására, amelyek előrejelezhetik a prognózist vagy a kezelésre adott választ, és ha validálják, ez a megközelítés lehetővé teheti a betegek kiválasztását, akik számára előnyös lehet, valamint a kemoterápiát, amely optimalizálja a kezelést, minimalizálja a toxicitást és kiválasztja a megfelelő beteget a leghatékonyabb kezeléshez.