Surgical treatment of primary sarcoma of the lung

Abstract

Tárgy: A primer tüdőszarkóma sebészi kezelésének eredményeinek vizsgálata. Módszerek: 1982 és 1998 között 18 makroszkóposan teljes reszekciót végeztünk a tüdő primer szarkómáiból. Valamennyi beteg kartonját, valamint a patológiai preparátumokat áttekintettük. A tünetek meglétét, a tumor méretét (5 cm-nél nagyobb vagy kisebb), a teljes reszekciót, a TNM-stádiumot és a szövettani fokozatot elemeztük a túlélés előrejelzői szempontjából. Eredmények: A betegek között 11 nő és hét férfi volt, akiknek életkora 19 és 73 év között mozgott (átlagosan 50 év). A daganat átlagos átmérője 8,05 cm volt (tartomány 2,5-15 cm) Egy 1-es, nyolc 2-es és kilenc 3-as fokozatú daganat volt. Két beteg daganata az első megjelenéskor nem volt operálható, egy másik betegnél pedig a komputertomográfiás vizsgálat szerint kétséges volt a reszekálhatóság. Ez a három beteg műtét előtti kemoterápiában részesült, a két inoperábilis betegnél részleges választ adtak, ami mindkét esetben lehetővé tette a makroszkóposan teljes reszekciót. 12 lobektómiát (két esetben a mellkasfalra és két esetben a rekeszizomra kiterjesztve) és hat pneumonektómiát (egy esetben a mellkasfalra és egy esetben a vena cava superiorra kiterjesztve) végeztünk. A műtéti és a 30 napos posztoperatív mortalitás nulla volt. A metszéshatárok két esetben behatoltak. Hat beteg kapott posztoperatív kemo- vagy sugárterápiát, és három másik betegnél ismételt reszekciót végeztek a tüdőszarkóma kiújulása miatt. Egyetlen beteg sem maradt ki a követésből. A tüdőszarkóma nyolc betegnél (44%) kiújult, ami öt esetben halálhoz vezetett átlagosan 17 hónap elteltével. A teljes medián túlélés 48 hónap, az aktuárius 5 éves túlélés 43% volt. Csak a TNM-stádium korrelált a szignifikánsan megnövekedett túléléssel. Következtetés: Mivel a teljes reszekció a legjobb terápiás lehetőség a primer tüdőszarkóma elfogadható túlélési arányának eléréséhez, a preoperatív kemoterápia hasznos kiegészítő lehet e daganatok reszekálhatóságának növelésében.

1 Bevezetés

A tüdő primer szarkómái ritka daganatok, amelyek a daganatok heterogén csoportját alkotják, amelyek klinikai viselkedése továbbra is tisztázatlan . Ennek megfelelően sokkal több tüdőszarkóma metasztatikus, mint primer, és primer tüdőszarkóma csak akkor diagnosztizálható, ha klinikai és radiológiai vizsgálatokkal alaposan kizárták az alternatív primer forrást. Következésképpen kevés szerző írja le a primer tüdőszarkómák kezelését, ráadásul 1975 előtt sokan közülük limfoproliferatív rendellenességeket vagy karcinoszarkómákat tartalmaztak . A sebészi reszekciójukkal kapcsolatos tapasztalatok gyérek, és a neoadjuváns vagy adjuváns kemoterápia hasznossága ismeretlen. Ebben a retrospektív tanulmányban áttekintettük azokat az igazoltan primer tüdőszarkómás betegeket, akiket 17 év alatt egyetlen intézményben kuratív céllal sebészileg kezeltek.

2 Anyagok és módszerek

1982 és 1998 között 18 beteget kezeltek primer tüdőszarkóma miatt a Lille-i Egyetemi Kórház mellkassebészeti osztályán, a sebészeti lista számítógépes keresésével összhangban, amelyet manuális kereséssel egészítettek ki. A klinikai adatok, műtéti jelentések, paraffinba ágyazott blokkok és makroszkópos tárgylemezek minden beteg esetében rendelkezésre álltak. Ugyanezen időszak alatt 1575 betegnél végeztek tüdőreszekciót primer rosszindulatú daganat miatt. A primer tüdőszarkómát 18 betegnél (az 1575 tüdőreszekciós eset 1,1%-a) diagnosztizálták a szarkóma más helyen való hiánya, a kórtörténet, valamint a műtét előtt és az utánkövetés során végzett klinikai vagy radiológiai vizsgálatok alapján, amelyeket minden esetben a beutaló orvostól szereztek be. A rosszindulatú limfómás és karcinoszarkómás betegeket kizárták a vizsgálatból. Minden túlélő beteget a vizsgálat végpontjáig (1999 júliusáig) követtek. A patológiai preparátumokat két, a lágyrészdaganatok patológiájában jártas patológus vizsgálta újra. Immunhisztokémiát és elektronmikroszkópiát is végeztek. A szövettani osztályozás az Egészségügyi Világszervezet lágyrészdaganatok felülvizsgált szövettani tipizálása alapján történt, a tumorok stádiumbeosztása pedig a tüdőrák stádiumbeosztásának hegyi felülvizsgált rendszere alapján.

A daganatokat 1-3-ig osztályozták a Francia Rákközpontok Szövetségének Coindre által közölt osztályozása szerint, a daganat differenciálódása, mitózisszám és nekrózis alapján. Az aktuárius túlélést a Kaplan-Meier-módszerrel határozták meg, és a túlélési különbségeket log-rank teszttel hasonlították össze. A túlélés prediktoraiként elemezték az életkort, a nemet, a tünetek jelenlétét vagy hiányát, a daganat méretét (5 cm-nél kisebb vagy nagyobb), a teljes reszekciót, a szövettani sejttípust, a stádiumot és a szövettani fokozatot.

3 Eredmények

3.1 A betegek jellemzői és műtét előtti leletek

A 18 beteg átlagéletkora 50 év volt (tartomány 19-73 év). A betegek között 11 nő és hét férfi volt. A fő panaszok a légszomj (hét beteg), mellkasi fájdalom (hat beteg), köhögés (négy beteg), vérzés (egy beteg), fáradtság és fogyás (három beteg) voltak. Nyolc beteg (44%) erős dohányos volt, vagy a kórtörténetében volt erős dohányzás. Kilenc beteg (50%) tünetmentes volt, és daganatukat rutin mellkasröntgenfelvételen fedezték fel.

3.2 Radiológiai leletek és a daganat elhelyezkedése

A műtét előtti mellkasi röntgenfelvételeket és komputertomográfiákat (CT) minden beteg esetében áttekintették. Minden daganat szoliter tömeg volt. A daganat 12 betegnél a jobb tüdőben, hat betegnél pedig a bal tüdőben helyezkedett el. A daganat 15 betegnél élesen körülhatárolt sűrűségként jelentkezett. Három betegnél volt posztobstrukciós infiltrátum. A CT meszesedést mutatott egy rosszindulatú histocytofibroma esetében, és kavitációt egy leiomyosarcoma (átmérő 12 cm) és egy rhabdomyosarcoma (átmérő 15 cm) esetében. Négy betegnél mérsékelt egyoldali mellkasi folyadékgyülemet fedeztek fel.

3.3 Bronchoszkópiás leletek és preoperatív patológiai diagnózis

Minden betegnél köpetcitológiát és száloptikás bronchoszkópiát végeztek. Ez utóbbi hét esetben (39%) a hörgők lumenében növekvő daganatot, három esetben (16%) hörgőkompressziót, a fennmaradó nyolc esetben (44%) pedig normális képet mutatott. A köpetcitológia soha nem segített a diagnózis felállításában. Nyolc esetben (44%) sikerült helyes preoperatív patológiai diagnózist felállítani: négy esetben bronchoszkópos biopsziás mintából, két esetben CT-vezetett perkután tűs aspirációból, egy esetben elülső mediastinotómiából, egy esetben pedig mellkassebészetből. Mediasztinoszkópiát soha nem végeztek. A műtét előtti patológiai diagnózis öt betegnél (28%) volt téves. Öt beteg esetében nem tettek további kísérletet a preoperatív szövettani diagnózis felállítására, mivel erős dohányosok voltak, és a perifériás csomókról erősen gyanítható volt, hogy tüdőkarcinóma.

3.4 Preoperatív kezelések

Tizenöt betegnél (83%) mindenféle preoperatív kezelés nélkül végeztek műtétet, mivel a CT-vizsgálati adatok azt jelezték, hogy a tüdőszarkómájuk teljesen reszekálható. Két betegnél, akiknél a műtét előtti diagnózis nem differenciált szarkóma és rhabdomyosarkóma volt, amelyet anterior mediastinotomiával állapítottak meg (1. és 8. beteg az 1. táblázatban), a CT-vizsgálat a nem reszekálhatóság jeleit mutatta, azaz az 1. betegnél a jobb tüdőartéria szűkületét és a bal fülkagyló invázióját, a 8. betegnél pedig az egész mellüregbe behatoló hatalmas tömeget (1. és 2. ábra). E két beteg hat ciklusban részesült ifoszfamidot, doxorubicint, dakarbazint és mesznát tartalmazó kemoterápiában, amely akár 50%-kal is csökkentette a tumor térfogatát. Tüdőszarkómájuk teljes reszekcióján 6 héttel a kemoterápia befejezése után estek át, a 8. betegnél betegségmentes reszekciós határral, az 1. betegnél pedig csak a bal fülkagyló mikroszkópos inváziójával.

A 2. betegnél a CT-vizsgálat alapján kétséges volt a teljes reszekálhatóság, ezért a fenti kemoterápiás kezelés két ciklusán esett át, tumorvolumen-csökkentés nélkül. Ennek ellenére a pneumonectomiát szabad reszekciós peremmel lehetett elvégezni.

3.5. Operatív stratégia és műtéti eredmények

Minden betegnél makroszkóposan teljes reszekciót végeztek. Lobektómiát 12 betegnél (66%) végeztek. Kettőnél a mellkasfalra, két másiknál pedig a rekeszizomra terjedt ki. Hat betegnél (33%) pneumonektómiát végeztek, amely egy betegnél a mellkasfalra, egy másiknál (1. beteg) pedig a vena cava superiorra és a bal fülkagylóra terjedt ki, kardiopulmonális bypass támogatás nélkül. Összesen hat betegnél (33%) végeztek kiterjesztett műtéti reszekciót, beleértve három mellkasfali reszekciót (két esetben két bordát, egy esetben pedig három bordát). Minden esetben szisztematikus mediastinalis lymphadenectomiát végeztek. A műtéti és a 30 napos posztoperatív mortalitás nulla volt. A harmincnapos posztoperatív morbiditás 33% volt, és magában foglalta az asszisztált lélegeztetést nem igénylő tüdőfertőzéseket (n=3), a 6 napnál hosszabb ideig tartó mellkasdrenázst igénylő légszivárgást (n=2) és fülkagylófibrillációt (n=1). A kórházi tartózkodás átlagosan 11 napig tartott (tartomány 7-24 nap).

3.6 Patológiai eredmények

A daganatok átlagos átmérője 8,05 cm volt (tartomány 2,5-15 cm). Négy tumor (22%) átmérője 5 cm-nél kisebb volt, egy pedig 3 cm-nél kisebb. Hét esetben a daganatok csak a tüdőparenchimába hatoltak be, hét esetben pedig a parenchimába és legalább egy nagy hörgő lumenébe. Egyik tumor sem korlátozódott a hörgők lumenére. A 8. beteg (15 cm átmérőjű rhabdomyosarcoma), a 4. beteg (10 cm átmérőjű malignus fibrosus histiocytoma) és a 13. beteg (7 cm átmérőjű fibrosarcoma) esetében, akiknek a daganatai a mellkasfalba hatoltak, a daganatot a tüdő elsődleges szarkómájának tekintették, mivel a daganat térfogatának több mint 95%-a a tüdőben volt. Két betegnél (11%) volt pozitív reszekciós margó (1. és 13. beteg), és a 13. betegnél legalább egy pozitív hilaris nyirokcsomó volt (N1 érintettség). Egyetlen betegnél sem volt N2 érintettség. Az 1. betegnél, aki a műtétet megelőzően kemoterápiában részesült egy bizonytalan reszekálhatóságú, 2. fokozatú differenciálatlan szarkóma miatt, a bal fülkagylót néhány rosszindulatú sejt infiltrálta. A 13. betegnél, akinél a mellkasfalat 3. fokozatú fibroszarkóma miatt reszekálták, a mellkasfal margóinak egyes részei behatoltak.

3.7 Postoperatív kezelések

A mikroszkopikusan behatolt reszekciós margókkal rendelkező 1. és 13. beteget kizárólag sugárkezeléssel kezelték. Négy beteg részesült posztoperatív kemoterápiában feltehetően rossz patológiai prognosztikai tényezők, azaz nagy, nem differenciált 3-as fokozatú daganatok miatt.

3.8 Utókezelés és kiújulás

A követési idő 2 és 144 hónap között volt (átlagosan 46 hónap). A szarkóma nyolc betegnél (44%) helyi kiújulásként és háromnál áttétes terjedésként, háromnál csak áttétes terjedésként, két betegnél pedig csak helyi kiújulásként jelentkezett (lásd az 1. táblázatot). Három betegnél (16,6%) ismételt sebészi reszekciót végeztünk kiújult szarkómájuk miatt: a 6. és 9. betegnél tüdőmetasztázisokat, a 15. betegnél pedig a korábbi thoracotomia hegét reszekáltuk. Az a két beteg, aki neoadjuváns kemoterápiában részesült a korábban nem reszekálható tumorok miatt, 20, illetve 58 hónappal a műtét után recidiváló betegség nélkül él.

3.9 Túlélés

Öt beteg (27,7%) átlagosan 17 hónap (tartomány 3-48 hónap) után meghalt recidiváló szarkómában. Négy másik beteg (22,2%) nem daganattal kapcsolatos okok miatt halt meg. Kilenc beteg (50%) még mindig életben van, közülük hatnak nem volt kiújuló betegsége, háromnak pedig kiújuló betegsége volt, amelyet két esetben teljesen eltávolítottak. A harmadik beteg, akinél a kiújuló betegséget teljesen eltávolították, 144 hónappal az első beavatkozás után halt meg nem daganatos okokból. A teljes medián túlélési idő 48 hónap, az aktuárius 5 éves túlélés pedig 43% volt. Szignifikáns összefüggés volt a stádium és a túlélés között: az I. stádiumú szarkómás betegek túlélése jobb volt, mint a IIb stádiumú betegeké (P≪0,05). A tumor fokozata és átmérője nem befolyásolta a túlélést. A szövettani altípus, a T-faktor, a nyirokcsomó érintettsége és a rezekciós peremek mikroszkópos érintettsége túl kevés alanyból állt ahhoz, hogy statisztikai trendeket lehessen kiszámítani. A patológiai leleteket és a kimeneteleket a 18 betegre vonatkozóan az 1. táblázat tartalmazza.

4 Megbeszélés

A tüdő primer szarkómái ritkák, és az irodalomban e tumorok szinte valamennyi leírása zavaros, először is azért, mert a reszekált betegek száma kicsi, a Nascimento és munkatársai sorozatában szereplő 17-től a Burt és Zakowski által közölt MacCormack és Martini sorozatában szereplő 29-ig, másodszor pedig azért, mert a legtöbb sorozatban reszekált és nem műtétileg kezelt tumorok is szerepeltek . Összességében öt, 1982 és 1999 között megjelent újabb sorozatot lehet összehasonlítani a jelen vizsgálattal, amely tudomásunk szerint az első olyan jelentés, amely csak műtétileg kezelt betegeket tartalmaz (2. táblázat). A tüdő primer szarkómái a daganatok széles, heterogén csoportját alkotják, amelyek morfológiailag hasonlóak lágyszöveti társaikhoz. Korábbi jelentések szerint a tüdő primer szarkómáinak leggyakoribb típusai a malignus fibrosus histiocytomák, leiomyosarcomák, fibrosarcomák, haemangiopericytomák és rhabdomyosarcomák. A rosszindulatú fibrosus histiocytoma (MFH) a fibroblasztikus és a histiocytás differenciálódás keverékét mutatja. A leiomyosarcomák a vezető vagy átmeneti légutak simaizomzatából vagy az erekből erednek. A fibroszarkómák fibroblasztokból erednek, és orsósejtekből és kollagénből állnak. A rabdomioszarkómák ektopikus vázizomsejtekből erednek, vagy a primitív mesenchymasejtek hibás differenciálódása következtében alakulnak ki .

4.1 Klinikai megjelenés és műtét előtti diagnózis

A tüdőszarkómák az élet minden szakaszában megjelenhetnek szoliter tüdőcsomóként vagy a mellüreg hatalmas daganataként. A mellkas röntgenfelvételén ismert, hogy jól körülírt tömegként jelennek meg a tüdőben, amely lokálisan hajlamos a mellkasfal vagy a mediastinum felé terjeszkedni. Mindazonáltal sorozatunkban a radiológiai leletek nem voltak specifikusak, és bármilyen típusú tüdőrákra vonatkozhattak volna. A mi 18 betegünk közül hétnél találtak a hörgők lumenében növekvő daganatot, szemben a Regnard és munkatársai által vizsgált 24 betegből 13-nál. Csak az esetek 39%-ában kaptunk preoperatív szövetmintát, ami helyes patológiai diagnózishoz vezetett.

4.2 Preoperatív kemoterápia és adjuváns kezelés

MacCormack és Martini kimutatták, hogy sorozatukban a 29 beteg, akik teljes sebészi reszekción estek át, jelentősen tovább élt, mint az a nyolc, aki sugárkezelésben részesült, és az az öt, aki nem kapott kezelést . Regnard és munkatársai megerősítették, hogy a túlélés legfontosabb előrejelzője a reszekció teljessége volt . Ebben a környezetben először két olyan beteg esetéről számolunk be, akiknek határozottan nem operálható primer tüdőszarkómájuk volt, és akiknél a műtét előtti kemoterápia mindkét esetben makroszkóposan teljes reszekciót, egy esetben pedig mikroszkóposan teljes reszekciót tett lehetővé (1. és 2. ábra). Ez a két beteg 20, illetve 58 hónappal a műtét után életben volt és mentes volt a kiújuló betegségtől. Nem találtunk más olyan sorozatot, amely olyan betegeket tartalmazott volna, akik a primer tüdőszarkóma rezekciója előtt preoperatív kemoterápiában részesültek volna. Egyedül Wu közölte egy esetismertetésében, hogy a műtét előtt kemoterápiát alkalmaztak egy magas műtéti kockázatú, reszekálható haemangiopericytoma miatt .

A posztoperatív sugár- vagy kemoterápiát indokló kritériumokat és a túlélésre gyakorolt hatásukat egyelőre nem lehet meghatározni, mivel az irodalomban közölt sorozatokban a betegek eltérő arányban kapták ezeket. Általában, mint a mi sorozatunkban is, a hiányos reszekció, a behatolt margók, a nyirokcsomók érintettsége és a magas fokú vagy nagy tumorok indokolták őket.

4.3 Sebészeti kezelés

Mivel a radikális rezekció patológiai szabad margókkal, ha lehetséges, a legjobb megoldás, a szegmentektómiák vagy ékresekciók, ha kis perifériás tumorok esetében végzik, úgy tűnik, növelik a kiújulási arányokat . Következésképpen, ha a daganat egyedi, a lobektómia vagy szükség esetén a pneumonektómia marad az arany standard. A legtöbb sorozatban a nagy tumorok magas aránya miatt a mellkasfalra, a rekeszizomra, a vena cava superiorra vagy a fülkagylóra kiterjesztett reszekciók a mi sorozatunkban 18 betegből hatot, Bacha és munkatársai 19-ből hatot érintettek, akik három beteg esetében kardiopulmonális bypass alkalmazásáról számoltak be, két beteg esetében negatív reszekciós határral. A primer tüdőszarkómák ritkán disszeminálódnak a nyirokcsomókba, de Regnard és munkatársai 20 reszekált betegből kettőnél találtak N2 érintettséget, háromnál pedig N1 érintettséget . Ez indokolja a szisztematikus mediastinalis nyirokcsomó-disszekciót, mint amit bármely tüdőrák esetében végeznek, elsősorban stádiumbeosztás céljából, de kuratív szándékkal is .

4.4 Patológiai eredmények

A mi vizsgálatunkban az MFH volt a leggyakoribb szövettani sejttípus, amit differenciálatlan szarkómával diagnosztizáltak, de a betegek kisebb hányadánál, mint a Bacha és munkatársai által közölt sorozatban . Az összes többi sorozatban azonban, amelyeknél patológiai eredményeket adtak meg, a leiomyosarcoma volt a primer tüdőszarkóma leggyakrabban jelentett formája . Az MFH teljes sebészi eltávolítása után Lee és munkatársai jobb túlélésről számoltak be, mint más szarkómák eltávolítása után, de más adatok nem látszanak alátámasztani ezt a jelentést. Kérdéses, hogy a mellkasfalban és a tüdőben egyaránt előforduló három szarkómát a tüdő vagy a mellkasfal primer szarkómájának kell-e tekinteni. Ami azt illeti, semmilyen patológiai vizsgálat nem tudja kizárni az ilyen szarkómák (malignus fibrosus histiocytoma, fibrosarcoma és rhabdomyosarcoma) pontos eredetét. Regnard és munkatársaival összhangban ezeket az elváltozásokat, amelyekben a mellkasfal inváziója minimális volt a tüdő érintettségéhez képest, a tüdő primer szarkómáinak tekintettük .

4.5 Prognosztikai tényezők

Mint már említettük, a primer tüdőszarkómák területén a teljes makroszkópos reszekció az alapja minden kuratív célú kezelésnek, de a mikroszkóposan invazív margók túlélésre gyakorolt hatása továbbra is tisztázatlan, főként azért, mert a különböző tanulmányokban ritkán szerepel. Ennek megfelelően csak Bacha és munkatársai számoltak be arról, hogy 20 betegből hat betegnél volt pozitív reszekciós margó . A daganat mérete volt a leggyakrabban individualizált prognosztikai tényező. Nascimento és munkatársai szerint az 5 cm-nél nagyobb méret, Jansen és munkatársai szerint pedig a 4 cm-nél nagyobb méret rossz prognózist jelzett. A MacCormack és Martini által kezelt, valamint a Burt és Zakowski által közölt sorozatban szintén az 5 cm-es vagy annál kisebb átmérőjű tumorral rendelkező betegek jobb túlélési esélye volt megfigyelhető. Regnardhoz és Bachához hasonlóan mi sem találtuk, hogy a tumor mérete prognosztikai jelentőséggel bírt volna, valószínűleg azért, mert ebben a három sorozatban kevés a kis tumor. Egyedül Jansen és munkatársai mutatták ki, hogy a 3-as fokozatú szarkómák prognózisa rosszabb, mint az 1-es fokozatú szarkómáké. A jelen tanulmány megerősíti a felülvizsgált TNM nemzetközi tüdőrák-stádiumbeosztási rendszer prognosztikai jelentőségét a primer tüdőszarkómákra alkalmazva, amint azt Regnard és munkatársai kimutatták . Mindazonáltal ezt a tényezőt egyetlen más sorozatban sem vizsgálták.

.

,

,

, vol.

(pg.

–

)

,

,

,

.

,

,

, vol.

(pg.

–

)

,

.

,

,

, vol.

(pg.

–

)

.

,

,

, vol.

(pg.

–

)

.

,

,

, vol.

(pg.

–

)

.