Szinaptikus transzmisszió a központi idegrendszerben (1. szakasz, 6. fejezet) Neuroscience Online: University of Texas Medical School at Houston

6.1 Szinaptikus transzmisszió egy egyszerű reflexkörben

A központi idegrendszer által közvetített egyik legegyszerűbb viselkedés a térd- vagy nyújtási reflex. A térdkalács-ínra adott neurológiai kalapácsütésre válaszul a láb reflexes kinyúlása következik be. A 6.1. ábra szemlélteti az idegpályát, amely ezt a reflexválaszt vezérli. A patella inának nyújtása megnyújtja a nyújtóizmot. Pontosabban, specifikus receptorok egy csoportját nyújtja, amelyeket izomorsó-receptoroknak vagy egyszerűen nyújtási receptoroknak neveznek.

A nyújtás akciós potenciálokat vált ki a nyújtási receptorokban, amelyek aztán az 1A típusú afferens rostokon keresztül terjednek, amelyek szomatái a háti gyökérganglionban találhatók. Ezeknek az érzékelő neuronoknak a folyamatai ezután belépnek a gerincvelőbe, és szinaptikus kapcsolatokat létesítenek kétféle sejttípussal. Először szinaptikus kapcsolat jön létre a gerincvelő ventrális szarvában található extenzor-motoros neuronnal. E motoros neuron szinaptikus aktiválásának eredményeként akciós potenciálok válnak ki a motoros neuronban, és terjednek ki a ventrális gyökereken, végül behatolnak a motoros axon terminális régióiba (azaz a neuromuszkuláris csomópontba), acetilkolin felszabadulását, az izomsejt depolarizációját, akciós potenciál kialakulását az izomsejtben és az izom ezt követő összehúzódását okozva.

A szenzoros neuronok a gerincvelőben egy másik neuron-típussal, az úgynevezett interneuronokkal is szinaptikus kapcsolatot létesítenek. Az interneuronok azért kapták ezt a nevet, mert az egyik és a másik neuron-típus között helyezkednek el. A bemutatott interneuron egy gátló interneuron. A szinaptikus átvitel folyamatán keresztül történő aktiválódás eredményeként az interneuronban akciós potenciálok keletkeznek. Az akciós potenciál a gátló neuronban egy kémiai transzmitter anyag felszabadulásához vezet, amely gátolja a hajlító motoros neuront, ezáltal megakadályozza a helytelen mozgás bekövetkezését. Ezt a különleges reflexet monoszinaptikus nyújtási reflexnek nevezik, mivel ezt a reflexet egyetlen gerjesztő szinaptikus relé közvetíti a központi idegrendszerben.

6.2 Az EPSP-k ionos mechanizmusai

Szinaptikus potenciálok

A jobb oldali ábra szemlélteti, hogyan lehet kísérletileg megvizsgálni a szinaptikus átvitel néhány komponensét a nyújtási reflexet közvetítő reflexpályán. Normális esetben az érzékelő neuron a nyújtás hatására aktiválódik a nyújtási receptorra, de ez a folyamat megkerülhető, ha depolarizáló áramot injektálunk az érzékelő neuronba. Ez az inger akciós potenciált indít el az érzékelő neuronban, ami a motoros neuron potenciáljának változásához vezet. Ezt a potenciált gerjesztő posztszinaptikus potenciálnak (EPSP) nevezzük; gerjesztő, mert hajlamos depolarizálni a sejtet, ezáltal növelni a motoros neuronban az akciós potenciál tüzelésének valószínűségét, és posztszinaptikus, mert a szinapszis posztszinaptikus oldalán rögzített potenciálról van szó.

A gerincvelői motoros neuronban az EPSP ionos mechanizmusai lényegében azonosak a neuromuszkuláris átmenetben az EPSP ionos mechanizmusaival. Pontosabban, a transzmitter anyag átdiffundál a szinaptikus hasadékon, és a posztszinaptikus membrán specifikus ionotróp receptoraihoz kötődik, ami a nátrium- és káliumpermeabilitás egyidejű növekedéséhez vezet (lásd a 4.10. ábrát). A felszabadulás mechanizmusai szintén megegyeznek a neuromuszkuláris csomópontban lejátszódó mechanizmusokkal. A preszinaptikus terminálban fellépő akciós potenciál a feszültségfüggő Ca2+-csatornák megnyílásához vezet, és a Ca2+-beáramlás hatására transzmitteranyag szabadul fel.

6.3 Különbségek az EPSP között a vázizomzat neuromuszkuláris átmenetében és az EPSP-k között a központi idegrendszerben

Két alapvető különbség van a gerincvelőben lévő szenzomotoros szinapszisban és a neuromuszkuláris átmenetben zajló szinaptikus transzmisszió folyamata között. Először is, a szenzoros neuron által kibocsátott transzmitter anyag nem ACh, hanem a glutamát nevű aminosav. Valójában a központi idegrendszerben sokféle transzmitter van – akár 50 vagy még több, és a lista évről évre bővül. Szerencsére ez a legalább 50 transzmitteranyag kényelmesen négy alapvető kategóriába sorolható: acetilkolin, monoaminok, peptidek és az aminosavak. Másodszor, ellentétben a neuromuszkuláris átmenetben lévő szinaptikus potenciál 50 mV-os amplitúdójával, a gerincmotoros neuronban a szinaptikus potenciál amplitúdója egy 1A afferens rostban lévő akciós potenciál eredményeként csak körülbelül 1 mV.

6.4 Időbeli és térbeli összegzés

Ha a posztszinaptikus potenciál amplitúdója csak 1 mV, hogyan lehet a motoros neuronban akciós potenciált kiváltani és a reflexet működtetni? Vegyük észre, hogy egy 1 mV-os EPSP valószínűleg nem elegendő ahhoz, hogy a motoros neuron membránpotenciálját a tüske elsütéséhez szükséges küszöbértékhez vezesse. Ha nincs tüske, akkor az izom nem fog összehúzódni. A válasz az, hogy az izom nyújtása több akciós potenciált indít be sok különböző nyújtási receptorban. Valójában minél nagyobb a nyújtás, annál nagyobb a valószínűsége annak, hogy több nyújtási receptor aktiválódik. Ezt a folyamatot nevezzük rekrutációnak. Ezért több 1A afferens konvergál a gerincvelői motoros neuronra, és részt vesz annak aktiválásában. Ez azonban nem a teljes válasz. Emlékezzünk arra, hogy minél nagyobb az inger intenzitása, annál nagyobb az érzékelő receptorban kiváltott akciós potenciálok száma. Minél nagyobb a nyúlás, annál nagyobb az egyetlen érzékelő neuronban kiváltott akciós potenciálok száma, és annál több EPSP keletkezik a motoros neuronban az érzékelő sejtben lévő akciós potenciálok ezen vonulatából. Azokat a folyamatokat, amelyek révén a preszinaptikus neuronokból származó többszörös EPSP-k térben és időben összegződnek, időbeli és térbeli összegzésnek nevezzük.

időbeli összegzés. Az 1. szenzoros neuron egyetlen akciós potenciálja 1 mV EPSP-t hoz létre a motoros neuronban. Most vizsgáljuk meg, milyen következményekkel jár két akciós potenciál gyors egymásutánban történő elsütése (lásd a fenti ábrát). Két EPP-t vált ki, amelyek közül a második az első csökkenő élére összegződik. A két akciós potenciál eredményeként egy körülbelül 2 mV amplitúdójú összegzett potenciál keletkezik. Ha három preszinaptikus akciós potenciál lenne, és ezek elég gyorsan történnének, az összesített potenciál körülbelül 3 mV lenne, és így tovább. Az időbeli összegzés szigorúan az idegsejtek passzív tulajdonsága. Különleges ionos vezetési mechanizmusok nem szükségesek a magyarázatához. A potenciálok az idegsejtmembrán passzív tulajdonságai miatt összegződnek, különösen a membránok töltéstároló képessége miatt. A membrán átmenetileg tárolja az első PSP töltését, majd a második PSP töltését hozzáadva kétszer akkora potenciált hoz létre, mint az első. Ez az időbeli összegződési folyamat nagymértékben függ a szinaptikus potenciál időtartamától. Az időbeli összegződés akkor következik be, ha a preszinaptikus akciós potenciálok gyors egymásutánban jelentkeznek. Az időtartam a membrán passzív tulajdonságaitól, pontosabban az időállandójától függ.

A térbeli összegzés. Most tekintsünk egy motoros neuront, amely két bemenetet kap. Az 1-es érzékelő neuronban keletkező akciós potenciál 1 mV EPSP-t, a 2-es érzékelő neuronban keletkező egyetlen akciós potenciál pedig szintén 1 mV EPSP-t hoz létre. Ha az 1. és a 2. szenzoros neuronban egyszerre keletkeznek akciós potenciálok, akkor az EPSP-k összegződnek, és egy összegzett EPSP-t eredményeznek, amely kétszerese az egyes EPSP-k értékének. A térbeli összegződés az idegsejtekben a térállandó miatt következik be, ami a sejt egyik régiójában keletkező töltésnek a sejt más régióiba való átterjedési képessége.

6.5. IPSP-k

Az, hogy egy neuron tüzel-e egy szinaptikus bemenetre válaszul, attól függ, hogy hány akciós potenciál tüzel egy adott afferens bemenetben, valamint attól, hogy hány egyes afferens pálya aktiválódik.

A tüzelésre vonatkozó döntés függ a gátló szinaptikus bemenetek jelenlététől is. Az interneuron mesterséges depolarizációja egy akciós potenciál beindítása érdekében a motoros neuron membránpotenciáljának átmeneti hiperpolarizációját eredményezi (lásd a 6.2. ábrát). Ennek a hiperpolarizációnak az időbeli lefolyása nagyon hasonlít az EPSP-hez, de az előjele fordított. A motoros neuron szinaptikus potenciálját gátló posztszinaptikus potenciálnak (IPSP) nevezzük, mivel a membránpotenciált a küszöbtől távolabb hajlamos elmozdítani, ezáltal csökkentve annak valószínűségét, hogy ez a neuron akciós potenciált indít.

6.6. Az IPSP-k ionos mechanizmusai

A hajlító motoros neuron membránpotenciálja körülbelül -65 mV, ezért azt lehetne előre jelezni, hogy az IPSP egy olyan ion áteresztőképességének vagy vezetőképességének növekedése miatt alakul ki, amelynek egyensúlyi potenciálja negatívabb, mint -65 mV. Az egyik lehetőség a kálium. A kálium valóban közvetít néhány gátló szinaptikus potenciált a központi idegrendszerben, de nem a gerincvelői interneuron és a gerincmotoros neuron közötti szinapszisban. Ebben a szinapszisban az IPSP a kloridpermeabilitás szelektív növekedésének köszönhető. Megjegyzendő, hogy a klorid egyensúlyi potenciálja körülbelül -70 mV. A gerincvelői interneuron által kibocsátott transzmitter az ionotróp receptorok egy speciális osztályához kötődik, amelyek normális esetben zártak, de a transzmitter kötődésének következtében kinyílnak és szelektíven áteresztővé válnak a kloridionok számára. A Cl-permeabilitás növekedése következtében a membránpotenciál a -65 mV-os nyugalmi értékről a Cl- egyensúlyi potenciál felé mozdul el. (Megjegyzendő, hogy elvileg a Na+ nyugalmi vezetőképesség csökkenése is létrehozhatna IPSP-t.)

6.7 A gerincvelői gátló neuron transzmitteranyaga

Mi a helyzet a gerincvelői gátló interneuron által kibocsátott transzmitteranyaggal? Az átvivő anyag a glicin, egy aminosav, amelyet a központi idegrendszerben gyakran használnak gátló hatást kiváltó transzmitterként. Ez azonban nem a leggyakoribb. A leggyakoribb gátló hatású transzmitter a gamma-amino-vajsav (GABA).

6.8. Metabotróp szinaptikus válaszok

Az ionotróp receptorok által közvetített válaszok mellett létezik a szinaptikus potenciáloknak egy teljesen külön osztálya, amelyek időtartama nagyságrendekkel nagyobb, mint a klasszikus EPSP-k időtartama. Ezek az úgynevezett lassú szinaptikus potenciálok, amelyeket metabotróp receptorok közvetítenek. A lassú szinaptikus potenciálok nem minden posztszinaptikus neuronban figyelhetők meg, de biztosan sokban megfigyelhetők. Az alábbi ábra egy posztszinaptikus neuront ábrázol, amely két bemenetet kap. Az 1. neuronban egy akciós potenciál gerjesztő posztszinaptikus potenciált vagy EPSP-t hoz létre a posztszinaptikus sejtben, amelynek időtartama körülbelül 20 msec. A 2. neuron szintén képes posztszinaptikus potenciált létrehozni, de annak időtartama több mint három nagyságrenddel hosszabb, mint a hagyományos típusú szinaptikus potenciálé. E lassú szinaptikus válaszok mechanizmusa a sejt anyagcseréjében bekövetkező változásokkal jár.

A lassú szinaptikus potenciál egyik mechanizmusa a bal oldali ábrán (6.5. ábra) és a 11.11. ábrán látható. Az ionotróp receptorral ellentétben, amelynél a receptorok valójában a csatornakomplex részét képezik, a lassú szinaptikus potenciálokat előállító csatornák nem kapcsolódnak közvetlenül az átvivő receptorokhoz. Inkább a receptorok különállóak a csatornától. Ezeket a receptorokat metabotrópnak nevezzük, mivel a sejt anyagcseréjében bekövetkező változásokkal és általában a specifikus másodlagos hírvivő rendszerek aktivációjában bekövetkező változásokkal járnak. A bal oldali ábra a ciklikus AMP kaszkádot magában foglaló válasz egyik típusára mutat példát. A lassú PSP-ket bizonyos esetekben a ciklikus AMP közvetíti, de más fehérjekinázok is közvetítik. A 6.5. ábrán látható válasz esetében a transzmitter G-fehérjéket aktivál, amelyek a ciklikus AMP fokozott szintéziséhez vezetnek. A ciklikus AMP ezután a ciklikus AMP-függő kináz (PKA) aktiválásához vezet, amely foszforilálja a csatorna valamelyik fehérjét vagy a csatorna valamelyik komponensét, majd a csatorna konformációs változását és az ionos permeabilitásának változását idézi elő. A transzmitternek a receptorcsatorna-komplexhez való kötődése által létrehozott közvetlen konformációváltozással ellentétben (amelyet az ionotróp receptorok által közvetített válaszoknál látunk), a konformációváltozást foszforiláció hozza létre. Az adott csatorna a K+ számára szelektíven permeábilis és normálisan nyitott. A csatorna PKA általi foszforilációjának eredményeképpen a csatorna bezáródik, és kevésbé lesz áteresztő a K+ számára. Mivel a normál nyugalmi potenciál a Na+ és a K+ egyensúlyának köszönhető, a K+ konduktancia csökkenése a Na+ konduktancia hatásának kedvez, és depolarizáció jön létre.

Érdekes rámutatni, hogy a metabotróp receptorok aktiválása néhány száz másodpercnél jóval hosszabb ideig tartó hatásokat is kiválthat. Például a protein-kináz A diffundálhat a sejtmagba, ahol foszforilálhat olyan fehérjéket (pl. transzkripciós faktorokat), amelyek szabályozzák a génexpressziót.

6.9 A szinaptikus transzmisszió típusai

Ez a fejezet és az előző kettő a kémiai szinaptikus transzmisszióra összpontosított. Amint azt a kémiai szinapszisok esetében láthattuk, a preszinaptikus és posztszinaptikus membránt egy határozott citoplazmatikus diszkontinuitás választja el (6.6A. ábra).

Ezt a szakadást szinaptikus hasadéknak nevezzük. A kémiai szinapszisok preszinaptikus terminálisa nagy koncentrációban tartalmaz mitokondriumokat és szinaptikus vezikulákat, és a posztszinaptikus membrán jellegzetes megvastagodása figyelhető meg. A preszinaptikus terminálban bekövetkező depolarizáció vagy akciós potenciál hatására a preszinaptikus terminálból kémiai transzmitterek szabadulnak fel, amelyek a szinaptikus hasadékon keresztül diffundálnak és a posztszinaptikus membrán receptorhelyeihez kötődnek. Ez permeabilitás-változáshoz vezet, amely létrehozza a posztszinaptikus potenciált. A kémiai szinapszisok esetében van egy késleltetés (általában körülbelül 0.5-1 ms időtartam) a preszinaptikus terminálban egy akciós potenciál elindulása és a posztszinaptikus sejtben bekövetkező potenciálváltozás között. A szinaptikus késleltetés a transzmitter felszabadulásához, a hasadékon való átdiffundálásához és a posztszinaptikus membrán receptoraihoz való kötődéséhez szükséges időből adódik. A kémiai szinaptikus transzmisszió általában egyirányú. A preszinaptikus sejtben bekövetkező potenciálváltozás transzmittert szabadít fel, amely posztszinaptikus potenciált hoz létre, de a posztszinaptikus sejtben bekövetkező depolarizáció nem vált ki semmilyen hatást a preszinaptikus sejtben, mivel a posztszinaptikus sejtből nem szabadul fel transzmitter a szinaptikus régióban. A szinapszisok legelterjedtebb típusa a kémiai szinapszis, és emiatt ezek kerültek ennek és az előző fejezeteknek a középpontjába.

A szinapszisok másik kategóriája azonban az elektromos szinaptikus átvitellel kapcsolatos szinapszisok. Az elektromos szinaptikus átvitelt a réskapcsolatoknak nevezett speciális struktúrák közvetítik (6.6B ábra), amelyek utat biztosítanak a citoplazma folytonosságához a preszinaptikus és a posztszinaptikus sejtek között. Következésképpen a preszinaptikus terminálban létrehozott depolarizáció (vagy hiperpolarizáció) a posztszinaptikus terminál potenciáljának változását eredményezi, ami a sejtek közötti közvetlen ionútnak köszönhető. Az elektromos szinapszisok esetében minimális szinaptikus késleltetés van jelen; amint a preszinaptikus terminálban potenciálváltozás keletkezik, ennek a potenciálváltozásnak a visszaverődése keletkezik a posztszinaptikus sejtben. Elektromos csomópontok egyaránt megtalálhatók az idegrendszerben és más gerjeszthető membránok, például a simaizom- és szívizomsejtek között. Ezekben az izomsejtekben fontos utat biztosítanak az akciós potenciálok egyik izomsejtből a másikba történő terjedéséhez.

6.10 Neurotoxinok

Bizonyos toxinok felfedezése nagyban megkönnyítette a feszültség- és kémiai kapuzású csatornák, valamint a szinaptikus transzmisszió folyamatának elemzését. Az alábbi táblázat néhányat mutat be, amelyek különösen hasznosnak bizonyultak.

Egy pár fontos neurotoxin
tetrodotoxin (TTX)	Halas toxin, amely blokkolja a feszültségfüggő Na+ csatornák pórusát.
μ-konotoxin (μ-CTX)	A TTX-hez hasonló tulajdonságokkal rendelkező halvadász kúpcsigatoxin.
saxitoxin (STX)	Tengeri dinoflagellákból származó, a TTX-hez hasonló tulajdonságokkal rendelkező méreg. Az STX bénító kagylóméregként is ismert.
ω-konotoxin (ω-CTX)	Halra vadászó kúpcsiga toxin, amely blokkolja a feszültségfüggő Ca2+ csatornák bizonyos típusait.
tölcsérhálós pók toxin (ω-Aga)	Tölcsérhálós pókból származó toxin, amely blokkolja a feszültségfüggő Ca2+ csatornák bizonyos típusait.
apamin	Méhméreg toxin, amely blokkolja a Ca2+-aktivált K+ csatornák bizonyos típusait.
charybdotoxin (ChTX)	Skorpióméreg toxin, amely blokkolja egyes Ca2+-aktivált K+ csatornák és feszültségfüggő K+ csatornák pórusát.
kuráré (d-tubokurarin)	Növényi toxin, amely a nikotinos ACh-receptorok kompetitív gátlója.
α-bungarotoxin	Kígyótoxin, amely kompetitív és erősen irreverzibilis gátlója a nikotinos ACh receptoroknak.
pikrotoxin	Anamirta cocculus magjából izolált GABAA receptor blokkoló.
strychnin	A Strychnos nux-vomica nevű kelet-indiai fa magjából izolált glicinreceptor-blokkoló.
tetanusztoxin	Cinkfüggő proteáz aktivitású klostridiumos neurotoxin; hasítja a szinaptikus vezikulák fehérjéit a CNS-ben, és ezáltal gátolja a neurotranszmitterek felszabadulását.
botulinum toxin	Klostridiumos neurotoxin cinkfüggő proteáz aktivitással; Hasítja a szinaptikus vezikuláris fehérjéket a neuromuszkuláris átmenetben és ezáltal blokkolja az ACh felszabadulását.