William Quarter püspök, Chicago első püspöke, felügyelte a University of Saint Mary of the Lake létrehozását és korai fejlesztését azzal az elsődleges céllal, hogy papokat szenteljen fel a növekvő egyházmegye szolgálatára. Az évekig virágzó működés, de növekvő pénzügyi terhek után az egyetem 1866-ban kénytelen volt bezárni.
A több pap iránti igényt kifejezve, George Mundelein érsek 1921 körül kénytelen volt újra megnyitni az intézményt Saint Mary of the Lake Seminary néven. 1926-ban a szeminárium új kampusztemplomot nyitott, amelyet Joseph W. McCarthy chicagói építész tervezett. Az intézmény 1926-ban világszerte ismertté vált, mint a 28. Nemzetközi Eucharisztikus Kongresszus helyszíne.
1929 szeptemberében a szeminárium második oklevelet kapott, ezúttal a Szentszéktől. Mundelein bíboros megkapta a Szemináriumok és Egyetemek Szent Kongregációjától a Szentszék nemzetközi tudományos fokozatainak kiadására vonatkozó felhatalmazást. A Mundeleini Egyházi Teológiai Kar 1934-ben kapta meg ezt a jogosultságot állandó jelleggel. A szeminárium lett az első amerikai intézmény, amelyet az Apostoli Konstitúció alapján pápai teológiai fakultásként tiszteltek meg. A szeminárium liturgikus vezetője és a Katolikus Akció káplánja, Msgr. Reynold Henry Hillenbrand 1936-1944 között a St. Mary of the Lake Szeminárium rektora volt.
Albert Meyer bíboros vezetésével 1961-ben a szeminárium megnyitotta második campusát az Illinois állambeli Nilesban. A niles-i campus lett a kétéves bölcsészettudományi program helyszíne. A Mundelein campuson a felsőfokú főiskolai filozófiai tanulmányok folytak, amelyet egy négyéves teológiai tanterv követett. Meyer bíboros utódja, John Cody bíboros alatt az egyetemi program a chicagói Loyola Egyetemhez kapcsolódott, és a Loyola Egyetem Niles College-ja lett. A Saint Mary of the Lake Seminary mostantól szigorúan teológiai főiskola volt. Az e felülvizsgálat eredményeként létrejött programot több mint egy évtizeden át folytatták, amelynek akadémiai, képzési/spirituális és lelkipásztori szempontjait a Katolikus Püspökök Országos Konferenciájának Papképzési Programja és a Katolikus Intézmények Szent Kongregációjának irányelvei vezérelték.
1971-ben a Saint Mary of the Lake Seminary csatlakozott az Egyesült Államok és Kanada Teológiai Iskoláinak Szövetségéhez, amely a teológiai szemináriumok és isteni iskolák akkreditációs szerve.
1976-ban két mérföldkő volt a szeminárium történetében. A Chicagói Főegyházmegye továbbképző iskolájával, a Pasztorális Szolgálat Központjával együttműködve a szeminárium megkezdte az új lelkészi doktori fokozathoz vezető tanulmányi programot. Szintén 1976-ban a szeminárium ünnepelte a Szeplőtelen Fogantatás kápolnájában tartott első felszentelések 50. évfordulóját.
1982-ben Joseph Bernardin érsek vezetésével a szemináriumi kar kezdeményezte a tíz éve működő program alapos felülvizsgálatát. A változtatások célja a Papnevelési Program harmadik kiadásában megfogalmazott célkitűzések jobb megvalósítása volt.
1986-ban Bernardin bíboros bejelentette, hogy a Szent Mária-tó Egyeteme újjáéled, és a campushoz egy továbbképző iskola, a Center for Development in Ministry (Központ a Szolgálatban való fejlődésért) is csatlakozik. Az új központ folytatná a papok továbbképzésének munkáját, ami a Lelkipásztori Szolgálat Központjának küldetése volt, de most kibővülne, hogy továbbképzést kínáljon minden szolgálatban állónak, klerikusoknak, vallásosoknak és laikusoknak. A Saint Mary of the Lake Seminary ismét felvette az eredeti, 1844-es alapítólevélben szereplő nevet, a University of Saint Mary of the Lake-t, és második alapítója előtt tisztelgett azzal, hogy a végzős iskolát Mundelein Seminary-ra nevezte át.
1996-ban a Mundelein Seminary-t a Püspöki Szemináriumi Bizottság tagjai látogatták meg. A karral és a hallgatókkal folytatott kiterjedt találkozósorozat után a bizottság tagjai határozott ajánlást adtak a szemináriumi programnak.
Francis George bíboros 2000 februárjában folytatta az egyetemnek ezt a fejlődését azzal, hogy a chicagói érsekség papképzési programjait a szemináriumba helyezte át. A Lelkipásztori Központ három korábbi ügynökségét helyezték át oda, hogy a Mundelein Szeminárium programjaivá váljanak. Abban az évben csatlakozott az USML-hez a Laikus Szolgálati Képzési Program, a Diakonátus Képzési Program és az Instituto de Liderazgo Pastoral. Bár továbbra is különállóak és megkülönböztethetők a papi képzés programjától, mindegyiknek a szeminárium égisze alatt kell együttműködnie a lelkipásztori szolgálatra való felkészítés és képzés erőfeszítéseinek előmozdításában mindazok számára, akik részt vesznek a lelkipásztori szolgálatban. Megkezdődtek a tervek arra is, hogy a Szolgálatfejlesztési Központ továbbképzési programjait leválasszák az egyetemről, és a Lelkipásztori Központ ügynökségeként helyezzék át. Ugyanezek a tervek magukban foglalták a Konferencia Központ további működtetését a Szent Mária-tó Egyetemen. Ezáltal a Mundelein Szeminárium lenne a központja minden alapvető lelkészképzésnek, miközben a továbbképzést más ügynökségekre bíznák. E fejlődés tükrözése érdekében a Tanácsadó Testület úgy döntött, hogy egy összetett nevet fogad el: University of Saint Mary of the Lake / Mundelein Seminary. Ez követi a legtöbb pápai egyetem stílusát, amelyeknek van egy hivatalos és egy közös nevük, amelyek felcserélhetővé válnak.
Egy másik 2000-ben György bíboros létrehozta a Liturgikus Intézetet a Szent Mária a Tó / Mundelein Szeminárium Egyetemen. Ez az első lépés a bíboros új elképzelésében, hogy az egyetemet olyan speciális intézetekkel bővítse, amelyek az érsekség fő szolgálatainak támogatására szolgálnak.
2007-ben jelent meg a Mundelein Psalter, az első teljes egykötetes kiadás, amely az Órai Liturgia jóváhagyott angol nyelvű szövegeit tartalmazza az istentisztelet éneklésére kihegyezett zsoltárokkal.
2012. szeptember 22-én Sara Butler nővér, M.S.B.T., professzort és a Nemzetközi Teológiai Bizottság tagját választották meg az egyik pápai által kijelölt szakértőnek a püspöki szinódus 2012. októberi, az új evangelizációval foglalkozó 13. rendes közgyűlésén.
Monsignor Dennis J. Lyle volt a szeminárium és egyetem leköszönő rektora és elnöke; őt 2012. július 1-jén Robert Barron tisztelendő atya követte. Thomas A. Baima atya a tudományos rektorhelyettes, aki az egyetem iskoláit és intézeteit koordinálja. 2012. december 3-án Elizabeth Nagelt nevezték ki John G. Lodge atya utódjává a (főleg laikus és posztgraduális) Pápai Teológiai Kar elnöki posztjára.