Betegségterhelés
A szív- és érrendszeri betegségek és a rák a vezető halálozási okok az amerikai felnőttek körében. A szív- és érrendszeri betegségek, beleértve a szívrohamot és a stroke-ot, az Egyesült Államokban bekövetkező összes halálozás 30%-áért felelősek.1 Több mint 26 millió felnőttnél diagnosztizáltak szívbetegséget, és több mint 26 millióan élnek szívbetegséggel. Közel 8 millió felnőttnek volt már szívinfarktusa és 6 milliónak volt már stroke-ja. A CVD-ben szenvedők ellátásának költségeit 2010-ben 315 milliárd dollárra becsülték.2
A rák okozza minden negyedik halálesetet az Egyesült Államokban. A vastagbélrák a harmadik leggyakoribb rákos megbetegedés az Egyesült Államokban. 2014-ben a becslések szerint 137 000 új eset és 50 000 haláleset volt a CRC miatt.3
A felülvizsgálat terjedelme
A USPSTF 3 szisztematikus bizonyíték-áttekintést és egy döntés-elemző modellt rendelt meg a CVD és a rák megelőzése érdekében történő aszpirinhasználatra vonatkozó ajánlásának kidolgozásához. A CVD megelőzésére alkalmazott aszpirin szisztematikus áttekintése az USPSTF 2009-es áttekintésének frissítése.2, 14 A CRC megelőzésére alkalmazott aszpirin szisztematikus áttekintése az USPSTF 2007-es áttekintésének frissítése.6, 7 A CRC-n kívüli rák megelőzésére alkalmazott aszpirin szisztematikus áttekintése új.4, 7 A lehetséges ártalmak áttekintése mindhárom szisztematikus áttekintésben szerepelt.4, 5 Az összes áttekintés esetében az elsődleges vizsgálatok a CVD elsődleges megelőzésére összpontosítottak. A 3 összehangolt szisztematikus áttekintés eredményei szerves részét képezték a döntés-elemzési modellben használt paraméterek és feltételezések meghatározásának, amelyet az ajánlás nettó hasznának becsléséhez használtak.8, 12
Effectiveness of Risk Assessment and Preventive Medication
A USPSTF a 2013-as ACC/AHA összevont kohorszegyenletekből származó kalkulátort használta a CVD kockázati küszöbértékek becsléséhez.3 Az USPSTF azért választotta ezt az eszközt, mert szélesebb körben összpontosít a CVD kimeneteleire (mind a cerebrovaszkuláris, mind a kardiovaszkuláris kimeneteleket kombinálva), külső validálása különböző amerikai populációkban történt, és a vizsgálatokban nyújtott elfogadható teljesítménye miatt. A kalkulátor megjósolja az első kemény ateroszklerotikus CVD esemény 10 éves kockázatát, amelyet nem halálos MI, CHD halál és halálos vagy nem halálos stroke formájában határoznak meg. A kalkulátort a National Heart, Lung, and Blood Institute által szponzorált 4 közösségi alapú kohorszvizsgálat résztvevői alapján állították össze. Az eszköz különböző CVD-kimeneteleket vesz figyelembe, ellentétben számos korábbi eszközzel, amelyek csak CHD-kimeneteket jelentenek. Ezenkívül a kohorszok, amelyekből az eszköz származik, lehetővé tették a nem- és fajspecifikus egyenletek kidolgozását.
A USPSTF a bizonyítékok áttekintését a CVD elsődleges megelőzésével kapcsolatos vizsgálatokra összpontosította. Figyelembe vett 11 randomizált, kontrollált vizsgálatot (RCT), amelyek az aszpirin előnyeit értékelték a kardiovaszkuláris események elsődleges megelőzésében.15-25 Ezek közül négy vizsgálatot az USPSTF legutóbbi, 2009-es felülvizsgálata óta publikáltak.15-17, 25 A vizsgálatokban összesen 118 445 résztvevő vett részt; 3 vizsgálatot kizárólag férfiakkal, egyet pedig kizárólag nőkkel végeztek. A résztvevők átlagéletkora 55 és 65 év között volt. Nyolc vizsgálatban napi 100 mg vagy annál kisebb aszpirindózist alkalmaztak. A követés időtartama 3 és 10 év között volt.22
A primer prevenciós vizsgálatok következetesen bizonyították az aszpirin hatékonyságát a nem halálos kimenetelű MI és stroke megelőzésében. Az alacsony dózisú aszpirinnel (napi ≤100 mg) végzett 8 vizsgálat együttes elemzése a nem halálos MI és a koszorúéresemények 17%-os csökkenését mutatta (relatív kockázat , 0,83 ). A 10, bármilyen aszpirindózist alkalmazó vizsgálat összesített elemzése 22%-os csökkenést mutatott.
A nem halálos kimenetelű stroke-ok is csökkentek, ha csak az alacsony dózisú aszpirinnel végzett vizsgálatokat vonták be az elemzésbe (RR , 0,86 ). A vizsgálatokban kevés halálos kimenetelű stroke eseményről számoltak be. A 11 vizsgálat összevonása a CVD-halálozás nem szignifikáns csökkenését mutatta (RR, 0,94 ); az eredmények hasonlóak voltak, amikor az elemzést az alacsony dózisú aszpirinnel végzett vizsgálatokra korlátozták.
A teljes halálozás csökkenése egyik vizsgálatban sem volt szignifikáns. A vizsgálati eredmények összevonásakor azonban az alacsony dózisú aszpirint szedő résztvevőknél 5%-kal csökkent az összhalálozás kockázata (RR, 0,95 ). Amikor bármilyen aszpirindózist alkalmazó vizsgálatokat figyelembe vettek, a csökkenés statisztikailag szignifikáns volt (RR, 0,94 ).14
Az alpopulációs elemzések az aszpirin hatásmódosulását értékelték életkor, nem és cukorbetegségi állapot szerint. Az elemzés alátámasztja annak valószínűségét, hogy az idősebb korcsoportok nagyobb MI-előnyt élveznek, mint a fiatalabb korcsoportok; az eredmények azonban vegyesek voltak. A bizonyítékok nem voltak elegendőek ahhoz, hogy alátámasszák a CVD-kimenetek nemspecifikus különbségeit.14 Ez eltér a 2009-es elemzéstől, amelyben a nemspecifikus kimeneti különbségek nyilvánvalóak voltak. Ez valószínűleg annak köszönhető, hogy a Women’s Health Study eredményei túlsúlyban voltak, mivel viszonylag fiatal és egészséges vizsgálati populációról van szó. A cukorbetegség állapota alapján sem voltak egyértelmű különbségek az eredményekben.
A CRC-halálozás tekintetében bizonyíték van a potenciális hosszú távú előnyre. A több mint 10 éves követési idővel rendelkező, elsődleges és másodlagos CVD-megelőzési vizsgálatokból származó összesített adatok arra utalnak, hogy a hosszú távú kumulatív CRC-halálozás csökkenése lehetséges az aszpirin alkalmazásával. A mortalitási előny csak 10-20 évvel a randomizálás után vált nyilvánvalóvá.3 Az aszpirin dózisa ezekben a vizsgálatokban napi 75 és 1200 mg között mozgott, anélkül, hogy egyértelmű bizonyíték lett volna a dózisfüggő hatásra. Az USPSTF 3 alkalmazható elsődleges és másodlagos CVD-megelőzési vizsgálatot értékelt, amelyek a CRC incidenciájának 40%-os csökkenéséről számoltak be aszpirin alkalmazásával (RR, 0,60 ) 10-19 évvel a kezdés után.22, 26-28 Ezek a vizsgálatok azt sugallják, hogy legalább 5-10 éves aszpirinhasználat szükséges e csökkenés eléréséhez. Egy korábban közzétett, 4 primer és szekunder CVD-megelőzési vizsgálat egyéni betegadatokra vonatkozó metaanalízise hasonló, de kisebb mértékű csökkenést mutatott ki a CRC incidenciájában (hazard ratio, 0,76 ).29
Bár az aszpirin más ráktípusokra gyakorolt hatásáról egyre több a bizonyíték, ez még nem jelent meg a vizsgálati eredményekben. A teljes rákhalálozás nem csökkent szignifikánsan az elsődleges CVD-megelőzés 10 RCT-je során.4 Az elsődleges CVD-megelőzés 6 RCT-jének elemzése szintén nem mutatott csökkenést a rák teljes incidenciájában. Más közzétett jelentések is kimutatták a teljes rákhalálozás és a rák előfordulásának csökkenését, de az elemzésekbe bevont RCT-k eltértek az USPSTF által áttekintettektől (például a vizsgálatok eltérő csoportosítása, nem CVD elsődleges prevenciós populáció, vagy nagyobb aszpirindózisok alkalmazása).4
A prevenciós gyógyszerek potenciális ártalmai
A CVD elsődleges megelőzésére szolgáló aszpirin alkalmazása a beteg kórtörténetétől és más tényezőktől, például az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerektől függően változó mértékben növeli a súlyos GI- és intrakraniális vérzések és a vérzéses stroke kockázatát.
A USPSTF csak 1 kockázat-előrejelző eszközt talált a vérzésre vonatkozóan, amely a kockázati becslések és a felső GI-vérzés és a CHD incidenciájának szisztematikus áttekintésén alapul alacsony dózisú aszpirin alkalmazása esetén.30 Az eszköz a felső gasztrointesztinális szövődmények 1000 személyévre vetített 1 eseményt feltételez, és az 50 éves kortól kezdődően 10 éves korosztályokra módosul. Az eszköz Framingham nemspecifikus CHD-kockázat-előrejelző egyenleteket használ, és módosítja a vérzés kockázatát a protonpumpagátlók vagy a Helicobacter pylori-eradikáció alkalmazásával, amelyek közül egyiknek sem vizsgálták a nettó előnyét egy átfogó megelőzési kezelés részeként. Két retrospektív validációs vizsgálatot végeztek, de az adatok nem voltak elegendőek ahhoz, hogy alátámasszák a klinikai környezetben történő prospektív előrejelzéshez való használatát.
Az aszpirin alkalmazásának leggyakoribb súlyos károsodását jelentő GI-vérzés kockázatának értékeléséhez az USPSTF a korábban tárgyalt CVD primer prevenciós vizsgálatok közül 7-et vett figyelembe.15, 17-19, 21-23 Ezek a vizsgálatok súlyos GI-vérzéses eseményekről számoltak be, amelyeket transzfúziót vagy kórházi kezelést igénylő vagy halálhoz vezető GI-vérzésként definiáltak. Az aszpirin adagja 1 vizsgálat kivételével mindegyikben 50 és 325 mg között volt. Az alkalmazás és a nyomon követés időtartama 4 és 10 év között volt. A súlyos GI-vérzés 58%-kal nőtt az aszpirint használók körében (esélyhányados , 1,58 ). Az aszpirindózisok tartományát alkalmazó vizsgálatok elemzése hasonló eredményeket mutatott. Amikor az összes fontosabb elsődleges és másodlagos CVD-megelőzési vizsgálatot összevonták (15 vizsgálat), az OR tovább nőtt, 1,65-re.4 A kohorszvizsgálatok hasonló vérzésveszélyről számoltak be az aszpirin alkalmazása esetén.10
A vérzéses stroke ritka esemény volt; a vizsgálatokban jelentett összes stroke 15,5%-a volt vérzéses. A 9 elsődleges CVD-megelőzési vizsgálatban a vérzéses stroke aránya 2,54 stroke volt 1000 személyévre vetítve az aszpirint használóknál és 1,95 stroke 1000 személyévre vetítve a nem használóknál. Az alacsony dózisú aszpirinnel végzett vizsgálatok összesített elemzései a vérzéses stroke fokozott kockázatát mutatták (OR, 1,27 ).5 A 9, bármilyen dózisú vizsgálat összesített elemzései a vérzéses stroke jelentős, 33%-os növekedését mutatták (OR, 1,33 ).5
A fokozott ártalmak olyan tényezőkből eredhetnek, amelyek vagy növelik a vérzés kockázatát, vagy fokozzák az aszpirin vérzésre gyakorolt hatását. Egy kiigazított, egyéni betegadatokra vonatkozó metaanalízis szerint az idősebb életkor (évtizedenként), a férfi nem és a cukorbetegség növelte a súlyos vérzés kockázatát.31 A dohányzás és a megnövekedett vérnyomás szintén összefüggésbe hozható a major extracranialis vérzés növekedésével. A súlyos vérzéses események miatti kórházi kezelések arányát vizsgáló nagy kohorszvizsgálat szintén arra utalt, hogy az idősebb életkor, a férfi nem és a cukorbetegség növelte a vérzés kockázatát. A sztatinok és protonpumpagátlók alkalmazása csökkentheti a súlyos vérzéses esemény miatti kórházi kezelés valószínűségét.10
A nettó haszon nagyságának becslése
A USPSTF mikroszimulációs modellt használt a nettó haszon nagyságának becsléséhez.8, 12 A modell a 3 szisztematikus áttekintésből származó eredményeket vette figyelembe a paraméterek és feltételezések meghatározásához. Az eredményeket életkori évtized, nem és 10 éves CVD-kockázat szerint rétegezték. Az elsődleges vizsgálati adatokkal és a metaanalízisekkel kombinálva a modell további elemzési alapot nyújt az aszpirin használatából származó előnyök és ártalmak egyensúlyának értékeléséhez. Az aszpirin által megelőzött nem halálos kimenetelű MI-k és iszkémiás stroke-ok, a megelőzött CRC-esetek és a súlyos GI-vérzések száma mellett az USPSTF az aszpirin alkalmazása következtében az élet során nyert (vagy elveszített) nettó életéveket és nettó QALY-kat is figyelembe vette (1. és 2. táblázat).
Az aszpirin alkalmazásának megkezdése 50-59 éves korban és folytatása, hacsak nem ellenjavallt nemkívánatos vérzéses esemény miatt, a nettó életévek (nőknél 219-463 életév, férfiaknál 333-605 életév) és a nettó QALY-k (nőknél 621-833 QALY, férfiaknál 588-834 QALY) tekintetében a legnagyobb nyereséget eredményezi. Az aszpirin 60-69 éves korban történő alkalmazásának megkezdése és folytatása, hacsak nem ellenjavallt nemkívánatos vérzéses esemény miatt, kisebb nyereséget eredményez a nettó életévekben (tartomány: -12-48 életév nőknél és -20-116 életév férfiaknál) és a nettó QALY-kban (tartomány: 284-360 QALY nőknél és 180-318 QALY férfiaknál). Az USPSTF a 10%-os 10 éves CVD-kockázati küszöbértéket választotta, mint azt a pontot, ahol az előnyök és ártalmak közötti kompromisszum megfelelő bizonyossági szintet ér el. Az egyes betegek esetében az előnyök az egyéni kockázatértékeléstől függően a küszöbérték fölé vagy alá tolódhatnak.
A USPSTF mérsékelt bizonyossággal állapította meg, hogy az aszpirin alkalmazásából származó, életévekben és QALY-kban kifejezett nettó előny mérsékelt az 50 és 59 év közötti felnőttek körében. A 60 és 69 év közötti felnőttek kevesebb nettó életévet és QALY-t nyernek, mivel az idősebb életkorral együtt járó vérzésből eredő ártalmak megnövekednek, és a CRC-előnyök (azaz az incidencia közvetlen csökkentése és a mortalitás közvetett csökkentése) lehetősége csökken, amihez legalább 10 évre van szükség, hogy nyilvánvalóvá váljon. Az USPSTF mérsékelt bizonyossággal arra a következtetésre jutott, hogy a 60-69 éves felnőttek esetében az aszpirin használatának nettó haszna csekély. Mindkét korcsoportban a magasabb CVD-kockázattal rendelkező személyeknél nagyobb a nettó előny (feltéve, hogy vérzéskockázatuk nem emelkedik szintén).
Hogyan illeszkednek a bizonyítékok a biológiai felfogáshoz?
Az aszpirin egy NSAID. Ez az egyik leggyakrabban használt gyógyszer, és leginkább fájdalomcsillapításra használják. Az elmúlt 30 évben jobban megértették a vérlemezke- és véralvadási hatását. A véralvadásgátló hatása hasznos a kardiovaszkuláris események elsődleges és másodlagos megelőzésében, mivel potenciálisan csökkentheti az ateroszklerotikus plakkoknál a csökkent véráramlás következtében kialakuló vérrögök felhalmozódását, ezáltal csökkentve a szív- és agyszövet hipoxiás károsodását.32
Az aszpirin egy irreverzibilis ciklooxigenáz (COX) gátló. A COX-1 enzim felelős a gyomornyálkahártyát védő prosztaglandinok termeléséért. A COX-1 enzim gátlása a nyálkahártyát hajlamossá teszi a károsodásra és a GI vérzésre. Ez a negatív hatás az aszpirin nagyobb dózisainál fokozódik.33
Az adenóma vagy a CRC kialakulásának gátlási mechanizmusai még nem jól ismertek. Ciklooxigenáz-függő és -független útvonalakat javasoltak. A ciklooxigenáz-függő útvonalak az aszpirin gyulladáscsökkentő tulajdonságaira támaszkodhatnak a tumorigenezis csökkentésében.3
Válasz a nyilvános észrevételekre
Az ajánlási nyilatkozat tervezetét 2015. szeptember 15. és 2015. október 12. között nyilvános véleményezésre tették közzé az USPSTF honlapján. Számos hozzászólás pontosítást kért az aszpirin alkalmazásának megkezdésével és folytatásával kapcsolatban, különösen a 60-as és 70-es éveikben járó személyek esetében. Az USPSTF az egész ajánlási nyilatkozatot kiegészítette olyan nyelvezettel, amely egyértelművé teszi, hogy az aszpirin használatának megkezdésére összpontosít, és a Végrehajtás részt kibővítette, hogy útmutatást adjon az aszpirin használatának folytatásáról. Számos észrevétel kérte az aszpirin használatának tisztázását a CRC megelőzésére olyan személyek esetében, akik nincsenek fokozott CVD-kockázatnak kitéve. Az USPSTF tisztázta, hogy ajánlása a CVD és a CRC csökkentésének együttes előnyén alapul, és csak 10%-os vagy annál nagyobb 10 éves CVD-kockázati szint esetén van bizonyosság arra, hogy az előnyök meghaladják a kis dózisú aszpirin alkalmazásának ártalmait. Számos észrevétel nehezen értelmezhetőnek találta a táblázatokat, illetve további életkor és kockázati szintek feltüntetését kérte. Az USPSTF mérlegelte az adatok másfajta bemutatását, de a táblázatok a döntéselemző modell azon eredményeit mutatják be, amelyek a nettó előnyök becslése szempontjából a legfontosabbak. Ezért a táblázatok csak azokat az életkori és nemi tartományokat tartalmazzák, amelyek esetében az USPSTF mérsékelt bizonyossággal kis vagy mérsékelt nettó hasznot talált. Részletesebb táblázatok a döntés-elemzési jelentésben találhatók.8