Los virus de la gripe pertenecen a la familia Orthomyxoviridae y tienen un genoma de ARN segmentado monocatenario. Los virus de la gripe se clasifican en los tipos A, B y C en función de sus proteínas centrales. Los virus del tipo A se subdividen a su vez en función de sus glicoproteínas de envoltura con actividad hemaglutinina (HA) o neuraminidasa (NA). El virus de la gripe, característico de muchos virus con genoma de ARN, experimenta elevadas tasas de mutación y un frecuente reordenamiento genético (combinación y reorganización del material genético) que da lugar a la variabilidad de los antígenos HA y NA. Los cambios menores en la estructura de la proteína de las cepas de la gripe A («deriva antigénica») se producen con frecuencia, lo que permite al virus causar brotes de gripe repetitivos al evadir el reconocimiento inmunológico. Los cambios importantes en el antígeno HA de la gripe tipo A («cambio antigénico») se producen por el reordenamiento de diferentes subtipos de la gripe A, por ejemplo entre subtipos animales y humanos, y en raras ocasiones, estos virus cambiados pueden dar lugar a cepas capaces de causar grandes brotes pandémicos regionales o mundiales. Los virus de la gripe B y C afectan principalmente a los seres humanos, mientras que los virus de la gripe A infectan a una serie de especies de mamíferos y aves. Sólo los tipos A y B causan enfermedades humanas preocupantes.
El virus de la gripe se transmite principalmente por gotitas o secreciones respiratorias de personas infectadas. La gripe se produce en todo el mundo, con una tasa de ataque global anual estimada entre el 5 y el 10% en adultos y entre el 20 y el 30% en niños. La gripe está asociada a una considerable carga económica derivada de los costes de la atención sanitaria, los días de trabajo o educación perdidos y los trastornos sociales generales en todos los grupos de edad. La neumonía bacteriana secundaria es una complicación frecuente de la infección gripal, sobre todo en las personas mayores y en las que padecen ciertas enfermedades crónicas, lo que provoca un nivel importante de morbilidad y mortalidad. Una pandemia de gripe es un acontecimiento raro pero recurrente.
La protección contra la enfermedad clínica la confieren principalmente los anticuerpos séricos, mientras que los anticuerpos IgA de las mucosas contribuyen a la resistencia contra la infección. La HA es el principal objetivo antigénico de los anticuerpos neutralizantes. Sin embargo, debido a la deriva antigénica y al cambio antigénico, el efecto protector de los anticuerpos inducidos por una cepa puede reducirse o perderse en función del tiempo, lo que hace que los individuos estén relativamente o completamente desprotegidos frente a las nuevas cepas en circulación.
Vacunas contra la gripe
La Organización Mundial de la Salud revisa la situación epidemiológica mundial dos veces al año y, si es necesario, recomienda nuevas cepas de vacunas de acuerdo con las pruebas disponibles. En general, las vacunas contra la gripe estacional son trivalentes, y contienen una mezcla de las cepas de la gripe A y B que se considera más probable que circulen en la próxima temporada. Sin embargo, se han producido vacunas monovalentes contra las cepas candidatas a la pandemia. En la actualidad, es una práctica común utilizar cepas reordenadas para la producción, que dan un alto rendimiento de los antígenos de superficie apropiados. Las cepas reordenadas para la producción de vacunas tienen las glicoproteínas de superficie (HA y NA) del virus epidémico circulante, pero las proteínas internas de una cepa de producción estandarizada, lo que elimina gran parte de los riesgos asociados a la manipulación de cepas patógenas. El virus se cultiva en embriones de pollo o en cultivos celulares para la producción de vacunas. Debido a la necesidad de fabricar rápidamente nuevas vacunas en respuesta a las probables cepas que se identifiquen, debe aplicarse un conjunto único de requisitos normativos al desarrollo, las pruebas y la liberación de lotes de vacunas contra la gripe, tanto de respuesta estacional como pandémica. Existen dos tipos de vacunas contra la gripe, una preparación inactivada (muerta) que se inyecta y una vacuna atenuada contra la gripe que normalmente se administra por vía nasal.
Hay tres tipos de vacunas inactivadas, las vacunas de virus completo, las de virus dividido y las de subunidades. En las vacunas de virus dividido, el virus ha sido interrumpido por un detergente. En las vacunas de subunidades, la HA y la NA se han purificado aún más mediante la eliminación de otros componentes virales. Algunas formulaciones incluyen adyuvantes y la mayoría de los viales multidosis contienen el conservante tiomersal. Las vacunas vivas atenuadas contra la gripe se han basado en una variante del virus vacunal sensible a la temperatura que se replica bien en la nasofaringe pero mal en el tracto respiratorio inferior.
Normalización de la vacuna antigripal
Normas escritas
Vacunas inactivadas
Las recomendaciones de la OMS para la producción y el control de calidad de las vacunas antigripales inactivadas se elaboraron por primera vez en 1967 y se revisaron posteriormente en 1978, 1990 y 2003. La revisión más reciente tiene en cuenta el uso de células de mamífero para la producción, el uso de adyuvantes, el desarrollo de la genética inversa para la generación de virus vacunales y el aumento de los niveles de planificación de pandemias.
- Recomendaciones para la producción y el control de la vacuna antigripal (inactivada), Serie de Informes Técnicos de la OMS nº 927, Anexo 3
pdf, 236kb - Addendum a: Anexo 3 de la Serie de Informes Técnicos de la OMS, nº 927 – Información sobre el etiquetado de las vacunas antigripales inactivadas para su uso en mujeres embarazadas, TRS 1004, Anexo 8
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Vacunas vivas atenuadas
Las recomendaciones de la OMS para la producción y el control de calidad de las vacunas antigripales vivas atenuadas se formularon en 1978 para tener en cuenta el creciente interés por la inmunización con virus vivos atenuados introducidos por el modo natural de infección. Estas recomendaciones fueron revisadas posteriormente y adoptadas por el ECBS en su 60ª reunión en 2009.
- Recomendaciones de la OMS para garantizar la calidad, la seguridad y la eficacia de las vacunas antigripales (humanas, vivas atenuadas) para administración intranasal, Serie de Informes Técnicos, 977, Anexo 4
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Vacunas pandémicas
Orientación para proporcionar a las Autoridades Nacionales de Reglamentación (ANR) y a los fabricantes de vacunas un asesoramiento de vanguardia sobre las vías de reglamentación de las vacunas antigripales pandémicas, las consideraciones reglamentarias que deben tenerse en cuenta al evaluar la calidad, la seguridad y la eficacia de las vacunas candidatas y los requisitos para una vigilancia eficaz de las vacunas contra la gripe pandémica después de su comercialización fueron aprobadas por el ECBS en 2007 y en 2016.
Para garantizar la manipulación segura de los virus de la gripe humana pandémica, los virus candidatos a vacunas (CVV) y los virus de la gripe con potencial pandémico (IVPP) es necesario realizar una cuidadosa evaluación de los riesgos y tomar estrictas precauciones de bioseguridad y seguridad biológica en los entornos de laboratorio y de fabricación, ya que la liberación incontrolada de estos virus podría tener un impacto significativo en la salud pública. En 2007 se publicaron la evaluación de riesgos de bioseguridad y las directrices de la OMS para la producción y el control de calidad de las vacunas contra la pandemia de gripe humana, en respuesta a la amenaza de pandemia que suponían los virus de la gripe aviar altamente patógena (IAAP) A(H5N1) y a la necesidad de iniciar el desarrollo de vacunas. Desde entonces, la experiencia en el uso tanto de la PIV como de los virus pandémicos en el desarrollo y la producción de CVV ha aumentado a nivel mundial. Además, en respuesta a la pandemia de 2009 causada por el subtipo de virus A(H1N1)pdm09 y a la aparición de los virus de la gripe aviar de baja patogenicidad (IABP) A(H7N9), capaces de infectar al ser humano y de causar una enfermedad grave con una elevada tasa de letalidad, la OMS actualizó en dos ocasiones las orientaciones de 2007. Además, en varias consultas de la OMS -incluidas las reuniones bianuales de composición de vacunas de la OMS, las reuniones del Plan de Acción Mundial para las Vacunas Antigripales y las reuniones de «cambio» sobre la respuesta a la vacuna antigripal al comienzo de una pandemia- se identificaron los plazos de prueba de las VCV como uno de los cuellos de botella para las respuestas rápidas a las vacunas. A la luz de estos y otros acontecimientos, la industria, los organismos reguladores y los laboratorios del Sistema Mundial de Vigilancia y Respuesta a la Gripe (SMVRG) de la OMS solicitaron a la OMS que emprendiera una revisión de las directrices de 2007. Tras un proceso de consulta en serie, las directrices actualizadas fueron aprobadas por el ECBS en 2018, publicadas como anexo 3 en el TRS 1016.
- Preparación reglamentaria para las vacunas contra la gripe humana pandémica, TRS 963, Anexo 2
pdf, 5.94Mb - Directrices sobre la preparación reglamentaria para la concesión de la autorización de comercialización de vacunas contra la gripe humana pandémica en los países no productores de vacunas, TRS 1004, Anexo 7
pdf, 193kb - Directrices para el desarrollo y la producción seguros de vacunas contra los virus de la gripe humana pandémica y los virus de la gripe con potencial pandémico, Anexo 3, TRS 1016
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Reemplazo del Anexo 5 de las TRS de la OMS No. 941; y la actualización del A(H1N1) de la OMS de 2009, y la actualización del A/H1N1) de la OMS de 2013 - Protocolo genérico para la calibración de reactivos de trabajo de antígenos de la gripe estacional y pandémica por parte de los laboratorios reguladores esenciales de la OMS, TRS 979, Anexo 5
pdf, 192kb - Reunión del Grupo de Trabajo de la OMS sobre la revisión de la TRS 941 de la OMS, Anexo 5: Evaluación de riesgos de bioseguridad de la OMS y directrices para la producción y el control de calidad de las vacunas pandémicas contra la gripe humana, 9-10 de mayo de 2017
pdf, 180kb - Consulta informal sobre la evaluación de riesgos de bioseguridad de la OMS y las directrices para la producción y el control de calidad de los nuevos virus candidatos a vacunas contra la gripe humana y las vacunas pandémicas, Ginebra (Suiza), 23-24 de abril de 2018
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Materiales de referencia
Debido a la necesidad de formulaciones que se ajusten a las cepas de la gripe que circulan actualmente, los virus candidatos a vacunas (virus de producción) que se ajustan a los recomendados para su inclusión en las vacunas estacionales y pandémicas son producidos y distribuidos bajo demanda a las instituciones cualificadas por los Centros Colaboradores de la OMS para la Referencia y la Investigación sobre la gripe.
Varios laboratorios producen antígenos de referencia y reactivos de antisuero para la estandarización de las vacunas. El Comité de Expertos en Normalización Biológica (ECBS) no los ha establecido como materiales de referencia de la OMS por falta de tiempo.
- Protocolo genérico para la calibración de reactivos de trabajo de antígenos de la gripe estacional/pandémica por parte de los Laboratorios Reguladores Esenciales de la OMS
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Este documento proporciona un protocolo genérico para la calibración de reactivos de trabajo de antígenos de la gripe por parte de los cuatro Laboratorios Reguladores Esenciales de la OMS (ERL). Representa el consenso de los ERL sobre el proceso de asignación de un valor de potencia a un reactivo de antígeno de la gripe recientemente establecido para su uso en las pruebas de potencia de las vacunas inactivadas contra la gripe. Un reactivo de trabajo (o de referencia) del antígeno de la gripe es una preparación de virus entero inactivado que ha sido liofilizado y calibrado como se indica en este documento.
El proceso de calibración implica la preparación de un estándar líquido primario (PLS) y un gran lote de antígeno liofilizado por uno de los ERL. El PLS se distribuye a todos los demás ERL para su calibración independiente. Las muestras del antígeno liofilizado también se distribuyen a los demás ERL y se calibran con respecto al PLS utilizando SRD.
Informes de reuniones
- Resumen ejecutivo del consenso de la OMS sobre las vacunas contra la gripe para mujeres embarazadas y lactantes: Requisitos de datos clínicos para el etiquetado del producto.
pdf, 400kb - Resumen ejecutivo: Reunión del grupo de trabajo de la OMS sobre la información de etiquetado de las vacunas antigripales destinadas a las mujeres embarazadas, 24 y 25 de septiembre de 2015, Ginebra, Suiza
pdf, 214kb - Resumen ejecutivo: Consulta informal de la OMS sobre la información del etiquetado de las vacunas contra la gripe destinadas a ser utilizadas en mujeres embarazadas, 4-5 de abril de 2016, Ginebra, Suiza
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Laboratorios Reguladores Esenciales (ERL)
- Centro de Evaluación e Investigación Biológica (CBER), EE.UU.
- Instituto Nacional de Normas y Control Biológicos (NIBSC), Reino Unido
- Instituto Nacional de Enfermedades Infecciosas (NIID), Japón
- Administración de Productos Terapéuticos (TGA), Australia.
Vacunas antigripales precalificadas
Las vacunas antigripales, tanto pandémicas como estacionales, están precalificadas para su adquisición por las organizaciones de la ONU:
- Vacunas precalificadas por su calidad