Información sobre medicamentos para el consumidor

4.5 Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción

El fluconazol es un inhibidor del sistema del citocromo P450, especialmente de las isoformas CYP 2C y, en menor medida, CYP 3A. La coadministración de fluconazol con algunos otros medicamentos metabolizados principalmente por estas isoformas del P450 puede dar lugar a concentraciones plasmáticas alteradas de estos medicamentos que podrían cambiar los efectos terapéuticos y/o los perfiles de los acontecimientos adversos.
Se han observado interacciones farmacológicas clínicamente o potencialmente significativas entre fluconazol y los siguientes agentes: benzodiazepinas de acción corta, cisaprida, anticoagulantes de tipo cumarínico, ciclosporina, hidroclorotiazida, hipoglucemiantes orales, fenitoína, rifampicina, rifabutina, tacrolimus y teofilina. Estos se describen con mayor detalle a continuación.

La exposición a fluconazol aumenta significativamente con la administración concomitante del siguiente agente.

Hidroclorotiazida.

La administración oral concomitante de 100 mg de Diflucan y 50 mg de hidroclorotiazida durante 10 días en voluntarios normales produjo un aumento del 41% en la Cmáx y un aumento del 43% en el área bajo la curva de concentración frente al tiempo (AUC) del fluconazol, en comparación con el Diflucan administrado solo. En general, las concentraciones plasmáticas de fluconazol fueron aproximadamente 3,26-6,52 micromol/L más altas con el diurético concomitante. Estos cambios son atribuibles a una reducción neta media de aproximadamente un 20% en el aclaramiento renal del fluconazol.

La exposición al fluconazol disminuye significativamente por la administración concomitante del siguiente agente.

Rifampicina.

La administración de una dosis oral única de 200 mg de Diflucan después de la administración crónica de rifampicina dio lugar a una disminución del 25% en el AUC y a una vida media del fluconazol un 20% más corta en voluntarios normales. Dependiendo de las circunstancias clínicas, debe considerarse un aumento de la dosis de fluconazol cuando se administra con rifampicina.

Interacciones farmacocinéticas menores o no significativas que no requieren un ajuste de la dosis.

Fármacos gastrointestinales.

En voluntarios normales en ayunas, la absorción de Diflucan administrado por vía oral no parece verse afectada por agentes que aumentan el pH gástrico. La administración de una dosis única de Diflucan (100 mg) con cimetidina (400 mg) produjo una reducción del 13% en el AUC y una reducción del 21% en la Cmáx del fluconazol. La administración de un antiácido que contiene hidróxidos de aluminio y magnesio inmediatamente antes de una dosis única de Diflucan (100 mg) no tuvo ningún efecto sobre la absorción o eliminación de fluconazol.

Efectos del fluconazol sobre otros medicamentos.

El fluconazol es un potente inhibidor de las isoenzimas 2C9 y 2C19 del citocromo P450 (CYP) y un inhibidor moderado del CYP3A4. Además de las interacciones observadas/documentadas que se mencionan a continuación, existe un riesgo de aumento de la concentración plasmática de otros compuestos metabolizados por CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4 coadministrados con fluconazol. Por lo tanto, se debe tener precaución cuando se utilicen estas combinaciones y se debe vigilar cuidadosamente a los pacientes. El efecto inhibidor enzimático del fluconazol persiste de 4 a 5 días después de la interrupción del tratamiento con fluconazol debido a la larga vida media del fluconazol (ver sección 4.3 Contraindicaciones).

Alfentanilo.

En un estudio se observó una reducción del aclaramiento y del volumen de distribución, así como una prolongación de la t1/2 del alfentanilo tras el tratamiento concomitante con fluconazol. Un posible mecanismo de acción es la inhibición del CYP3A4 por parte del fluconazol. Puede ser necesario ajustar la dosis de alfentanilo.

Amitriptilina, nortriptilina.

El fluconazol aumenta el efecto de la amitriptilina y la nortriptilina. La 5-nortriptilina y/o la S-amitriptilina pueden medirse al inicio de la terapia combinada y después de 1 semana. La dosis de amitriptilina/nortriptilina debe ajustarse, si es necesario.

Amfotericina B.

La administración simultánea de fluconazol y anfotericina B en ratones infectados normales e inmunodeprimidos mostró los siguientes resultados: un pequeño efecto antifúngico aditivo en la infección sistémica con Candida albicans, ninguna interacción en la infección intracraneal con Cryptococcus neoformans, y antagonismo de los dos fármacos en la infección sistémica con Aspergillus fumigatus. Se desconoce la importancia clínica de los resultados obtenidos en estos estudios.

El uso concomitante de los siguientes agentes con fluconazol está contraindicado.

Cisaprida.

Fluconazol 200 mg diarios aumentó el AUC y la Cmáx de cisaprida (20 mg cuatro veces al día) tanto después de una dosis única (el AUC aumentó un 101% y la Cmáx aumentó un 91%) como de dosis múltiples (el AUC aumentó un 192% y la Cmáx aumentó un 154%). Se registró una prolongación significativa del intervalo QTc. Se han notificado acontecimientos cardíacos, incluida la torsade de pointes, en pacientes que recibieron fluconazol y cisaprida de forma concomitante. En la mayoría de estos casos, los pacientes parecen haber estado predispuestos a las arritmias o tenían una enfermedad subyacente grave. La administración conjunta de fluconazol y cisaprida está contraindicada (ver sección 4.3 Contraindicaciones).

Terfenadina.

Debido a la aparición de disritmias cardíacas graves secundarias a la prolongación del intervalo QTc en pacientes que reciben antifúngicos azólicos junto con terfenadina, se han realizado estudios de interacción. Un estudio con una dosis diaria de 200 mg de fluconazol no pudo demostrar una prolongación del intervalo QTc. Otro estudio con dosis diarias de 400 mg y 800 mg de fluconazol demostró que el fluconazol tomado en dosis de 400 mg/día o superiores aumenta significativamente los niveles plasmáticos de terfenadina cuando se toma de forma concomitante. El uso combinado de fluconazol a dosis de 400 mg o superiores con terfenadina está contraindicado. La coadministración de fluconazol a dosis inferiores a 400 mg/día con terfenadina debe vigilarse cuidadosamente (ver sección 4.3 Contraindicaciones).

Astemizol.

La administración concomitante de fluconazol con astemizol puede disminuir el aclaramiento de astemizol. El aumento resultante de las concentraciones plasmáticas de astemizol puede dar lugar a una prolongación del QT y a raras apariciones de torsade de pointes. La coadministración de fluconazol y astemizol está contraindicada (ver sección 4.3 Contraindicaciones).

Pimozida.

Aunque no se ha estudiado in vitro ni in vivo, la administración concomitante de fluconazol con pimozida puede dar lugar a la inhibición del metabolismo de la pimozida. El aumento de las concentraciones plasmáticas de pimozida puede dar lugar a una prolongación del QT y a raros casos de torsade de pointes. La coadministración de fluconazol y pimozida está contraindicada (ver sección 4.3 Contraindicaciones).

Quinidina.

Aunque no se ha estudiado in vitro ni in vivo, la administración concomitante de fluconazol con quinidina puede dar lugar a la inhibición del metabolismo de la quinidina. El uso de quinidina se ha asociado a una prolongación del QT y a raras apariciones de torsade de pointes. La coadministración de fluconazol y quinidina está contraindicada.

Eritromicina.

El uso concomitante de fluconazol y eritromicina tiene el potencial de aumentar el riesgo de cardiotoxicidad (prolongación del intervalo QT, torsade de pointes) y, en consecuencia, de muerte súbita del corazón. La coadministración de fluconazol y eritromicina está contraindicada.

Uso concomitante que debe utilizarse con precaución.

Amiodarona.

La administración concomitante de fluconazol con amiodarona puede aumentar la prolongación del QT. Debe tenerse precaución si es necesario el uso concomitante de fluconazol y amiodarona, especialmente con dosis altas de fluconazol (800 mg).

La interacción de fluconazol con los siguientes agentes puede dar lugar a un aumento de la exposición a estos fármacos. Debe considerarse una cuidadosa monitorización y/o un ajuste de la dosis.

Anticoagulantes.

Se recomienda una cuidadosa monitorización del tiempo de protrombina en pacientes que reciben fluconazol y anticoagulantes de indanediona.

Benzodiacepinas (de acción corta).

Los estudios en sujetos humanos han informado de cambios en la farmacocinética de midazolam y de efectos clínicos que dependen de la dosis y la vía de administración. Dosis únicas de 150 mg de fluconazol dieron lugar a modestos aumentos en las concentraciones de midazolam y efectos psicomotores tras la administración oral de 10 mg que pueden no ser clínicamente significativos. A las dosis utilizadas para tratar las micosis sistémicas, el fluconazol produjo un aumento sustancial de las concentraciones de midazolam y de los efectos psicomotores tras la administración oral de 7,5 mg, pero sólo aumentos modestos que probablemente no sean clínicamente significativos tras la infusión intravenosa de midazolam de 0,05 mg/kg. Este efecto sobre el midazolam parece ser más pronunciado tras la administración oral de fluconazol que con el fluconazol administrado por vía intravenosa. Se han notificado casos de somnolencia y alteración de la conciencia en pacientes que toman fluconazol para micosis sistémicas y triazolam. Sin embargo, en la mayoría de estos casos los pacientes tenían graves enfermedades subyacentes y/o terapias concomitantes que podrían haber contribuido a los eventos reportados y no se ha establecido una verdadera interacción fluconazol/triazolam. Si es necesaria una terapia concomitante con benzodiacepinas en pacientes que están siendo tratados con fluconazol, debe considerarse la posibilidad de disminuir la dosis de benzodiacepinas y controlar la respuesta del paciente. El fluconazol aumenta el AUC del triazolam (dosis única) en aproximadamente un 50% Cmax con un 20% a 32% y aumenta la vida media en un 25% a 50% debido a la inhibición del metabolismo del triazolam. Puede ser necesario ajustar la dosis de triazolam.

Carbamazepina.

Los antifúngicos azólicos pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de carbamazepina. Dado que las concentraciones plasmáticas elevadas de caramazepina y/o cabamazepina-10, 11-epoxi pueden dar lugar a efectos adversos (por ejemplo, mareos, somnolencia, ataxia, diplopía), la dosis de carbamazepina debe ajustarse en consecuencia y/o las concentraciones plasmáticas deben ser monitorizadas cuando se utiliza concomitantemente con fluconazol.

Antagonistas de los canales del calcio.

Ciertos antagonistas de los canales del calcio (nifedipino, isradipino, amlodipino, verapamilo y felodipino) son metabolizados por el CYP3A4. El fluconazol puede aumentar la exposición sistémica de los antagonistas de los canales del calcio. Se recomienda la monitorización frecuente de los acontecimientos adversos.

Celecoxib.

Durante el tratamiento concomitante con fluconazol (200 mg diarios) y celecoxib (200 mg) la Cmáx y el AUC de celecoxib aumentaron un 68% y un 134%, respectivamente. Puede ser necesaria la mitad de la dosis de celecoxib cuando se combina con fluconazol.

Ciclosporina.

El fluconazol aumenta significativamente la concentración y el AUC de ciclosporina. Esta combinación puede utilizarse reduciendo la dosis de ciclosporina en función de la concentración de ciclosporina.

Ciclofosfamida.

El tratamiento combinado con ciclofosfamida y fluconazol produce un aumento de la bilirrubina y la creatinina séricas. La combinación puede utilizarse teniendo en cuenta el riesgo de aumento de la bilirrubina y la creatinina séricas.

Fentanilo.

Se notificó un caso mortal de posible interacción entre fentanilo y fluconazol. El autor consideró que el paciente murió por intoxicación de fentanilo. Además, en un estudio cruzado aleatorizado con 12 voluntarios sanos se demostró que el fluconazol retrasaba significativamente la eliminación del fentanilo. Una concentración elevada de fentanilo puede provocar depresión respiratoria.

Halofantrina.

El fluconazol puede aumentar la concentración plasmática de halofantrina debido a un efecto inhibidor sobre el CYP3A4.

Inhibidores de la HMG-CoA reductasa.

El riesgo de miopatía y rabdomiólisis aumenta cuando fluconazol se coadministra con inhibidores de la HMG-CoA reductasa metabolizados a través del CYP3A4, como atorvastatina y simvastatina, o a través del CYP2C9, como fluvastatina. Si el tratamiento concomitante es necesario, el paciente debe ser observado para detectar síntomas de miopatía y rabdomiólisis y se debe monitorizar la creatina quinasa. Los inhibidores de la HMG-CoA reductasa deben suspenderse si se observa un aumento marcado de la creatina quinasa o se diagnostica o sospecha de miopatía/rabdomiólisis.

Ibrutinib.

Los inhibidores moderados del CYP3A4, como el fluconazol, aumentan las concentraciones plasmáticas de ibrutinib y pueden aumentar el riesgo de toxicidad. Si no puede evitarse la combinación, reduzca la dosis de ibrutinib como se indica en la información de prescripción de ibrutinib y realice un estrecho seguimiento clínico.

Losartán.

El fluconazol inhibe el metabolismo del losartán a su metabolito activo (E-31 74) que es el responsable de la mayor parte del antagonismo del receptor de angiotensina II que se produce durante el tratamiento con losartán. Los pacientes deben tener su presión arterial monitorizada continuamente.

Metadona.

El fluconazol puede aumentar la concentración sérica de la metadona. Puede ser necesario un ajuste de la dosis de metadona.

Medicamentos antiinflamatorios no esteroideos.

Aunque no se ha estudiado específicamente, el fluconazol tiene el potencial de aumentar la exposición sistémica de otros medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) que se metabolizan por CYP2C9 (por ejemplo, naproxeno, lornoxicam, meloxicam, diclofenaco). Se recomienda un control frecuente de los efectos adversos y la toxicidad relacionados con los AINE. Puede ser necesario ajustar la dosis de los AINE.

Olaparib.

Los inhibidores moderados del CYP3A4, como el fluconazol, aumentan las concentraciones plasmáticas de olaparib; no se recomienda su uso concomitante. Si no puede evitarse la combinación, reduzca la dosis de olaparib como se indica en la información de prescripción de Lynparza (olaparib).

Agentes hipoglucemiantes orales.

Los efectos del fluconazol en la farmacocinética de los agentes hipoglucemiantes orales sulfonilurea tolbutamida, glipizida y glibenclamida se examinaron en tres estudios cruzados controlados con placebo en voluntarios normales. Todos los sujetos recibieron la sulfonilurea sola y tras el tratamiento con 100 mg de Diflucan como dosis oral única diaria durante 7 días. La administración de Diflucan dio lugar a aumentos significativos de la Cmáx y el AUC de la sulfonilurea. Varios sujetos de estos tres estudios experimentaron síntomas consistentes con la hipoglucemia. En el estudio con glibenclamida, varios voluntarios requirieron tratamiento con glucosa oral. Cuando se coadministran fluconazol y sulfonilureas, las concentraciones de glucosa en sangre deben controlarse cuidadosamente y la dosis de la sulfonilurea debe ajustarse en consecuencia.

Fenitoína.

El fluconazol inhibe el metabolismo hepático de la fenitoína. En caso de coadministración, deben vigilarse los niveles de concentración de fenitoína en suero para evitar la toxicidad por fenitoína.

Prednisona.

Se informó de un caso en el que un paciente trasplantado de hígado y tratado con prednisona desarrolló una insuficiencia aguda de la corteza suprarrenal cuando se interrumpió un tratamiento de 3 meses con fluconazol. La interrupción del fluconazol presumiblemente provocó un aumento de la actividad del CYP3A4 que condujo a un mayor metabolismo de la prednisona. Los pacientes en tratamiento a largo plazo con fluconazol y prednisona deben ser vigilados cuidadosamente para detectar insuficiencia de la corteza suprarrenal cuando se interrumpe el fluconazol.

Rifabutina.

Se ha informado de que existe una interacción cuando se administra fluconazol de forma concomitante con rifabutina, dando lugar a un aumento de los niveles séricos de rifabutina de hasta el 80%. Se han notificado casos de uveítis en pacientes a los que se les administró conjuntamente fluconazol y rifabutina. Los pacientes que reciben rifabutina y fluconazol de forma concomitante deben ser vigilados cuidadosamente.

Saquinavir.

Fluconazol aumenta el AUC de saquinavir y disminuye el aclaramiento de saquinavir debido a la inhibición del metabolismo hepático de saquinavir por CYP3A4 y a la inhibición de la glicoproteína P. Puede ser necesario un ajuste de la dosis de saquinavir.

Sirolimus.

El fluconazol aumenta las concentraciones plasmáticas de sirolimus presumiblemente por la inhibición del metabolismo de sirolimus a través del CYP3A4 y la glicoproteína P. Esta combinación puede utilizarse con un ajuste de la dosis de sirolimus en función de las mediciones del efecto/concentración.

Sulfonilureas.

Se ha demostrado que el fluconazol prolonga la semivida sérica de las sulfonilureas orales administradas concomitantemente (por ejemplo, clorpropamida, glibenclamida, glipizida, tolbutamida) en voluntarios sanos. Se recomienda la monitorización frecuente de la glucemia y la reducción adecuada de la dosis de sulfonilurea durante la coadministración.

Tacrolimus.

El fluconazol puede aumentar las concentraciones séricas del tacrolimus administrado por vía oral hasta 5 veces debido a la inhibición del metabolismo del tacrolimus a través del CYP3A4 en los intestinos. No se han observado cambios farmacocinéticos significativos cuando se administra tacrolimus por vía intravenosa. El aumento de los niveles de tacrolimus se ha asociado con nefrotoxicidad. La dosis de tacrolimus administrado por vía oral debe disminuirse en función de la concentración de tacrolimus.

Teofilina.

En un estudio de interacción controlado con placebo, la administración de 200 mg de fluconazol durante 14 días dio lugar a una disminución del 18% en el aclaramiento plasmático medio de teofilina. Los pacientes que están recibiendo dosis altas de teofilina o que tienen un mayor riesgo de toxicidad por teofilina deben ser observados para detectar signos de toxicidad por teofilina mientras están recibiendo fluconazol y la terapia debe ser modificada apropiadamente si se desarrollan signos de toxicidad.

Tofacitinib.

La exposición de tofacitinib aumenta cuando se coadministra tofacitinib con medicamentos que producen tanto una inhibición moderada del CYP3A4 como una inhibición potente del CYP2C19 (por ejemplo, fluconazol). Puede ser necesario un ajuste de la dosis de tofacitinib.

Tolvaptán.

La exposición a tolvaptán se incrementa significativamente (200% en el AUC; 80% en la Cmáx) cuando tolvaptán, un sustrato del CYP3A4, se coadministra con fluconazol, un inhibidor moderado del CYP3A4, con riesgo de aumento significativo de los efectos adversos, particularmente diuresis significativa, deshidratación e insuficiencia renal aguda. En caso de uso concomitante, debe reducirse la dosis de tolvaptán y manejar al paciente con precaución.

Alcaloides de la vinca.

Aunque no se ha estudiado, el fluconazol puede aumentar los niveles plasmáticos de los alcaloides de la vinca (por ejemplo, vincristina y vinblastina) y provocar neurotoxicidad, lo que posiblemente se deba a un efecto inhibidor del CYP3A4.

Vitamina A.

Según el informe de un caso de un paciente que recibía una terapia combinada con ácido todo-trans-retinoide (una forma ácida de vitamina A) y fluconazol, se desarrollaron efectos indeseables relacionados con el sistema nervioso central (SNC) en forma de pseudotumor cerebral, que desapareció tras la interrupción del tratamiento con fluconazol. Esta combinación puede utilizarse pero debe tenerse en cuenta la incidencia de efectos indeseables relacionados con el SNC.

Voriconazol (inhibidor del CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4).

No se recomienda la administración concomitante de voriconazol y fluconazol a ninguna dosis.

Warfarina.

Una dosis única de warfarina (15 mg) administrada a voluntarios normales, tras 14 días de Diflucan administrado por vía oral (200 mg) dio lugar a un aumento del 12% en la respuesta del tiempo de protrombina (área bajo la curva de tiempo de protrombina). Uno de 13 sujetos experimentó un aumento de 2 veces en su respuesta de tiempo de protrombina. En la experiencia posterior a la comercialización, al igual que con otros antifúngicos azólicos, se han notificado acontecimientos hemorrágicos (hematomas, epistaxis, hemorragia gastrointestinal, hematuria y melena) en asociación con aumentos del tiempo de protrombina en pacientes que reciben fluconazol simultáneamente con warfarina. Se recomienda una cuidadosa monitorización del tiempo de protrombina en pacientes que reciben fluconazol y anticoagulantes de tipo cumarínico.

Zidovudina.

El fluconazol aumenta la Cmáx y el AUC de zidovudina, respectivamente, debido a la disminución del aclaramiento de zidovudina oral. La vida media de zidovudina se prolongó igualmente tras el tratamiento combinado con fluconazol. Los pacientes que reciban esta combinación deben ser vigilados por el desarrollo de reacciones adversas relacionadas con la zidovudina. Puede considerarse la reducción de la dosis de zidovudina.

Interacciones farmacocinéticas menores o no significativas que no requieren un ajuste de la dosis.

Anticonceptivos orales.

Se administraron anticonceptivos orales en una dosis única tanto antes como después de la administración oral de Diflucan 50 mg una vez al día durante 10 días en 10 mujeres sanas. No hubo diferencias significativas en el AUC de etinilestradiol o levonorgestrel tras la administración de 50 mg de Diflucan. El aumento medio del AUC de etinilestradiol fue del 6% (rango: -47 a 108%) y el AUC de levonorgestrel aumentó un 17% (rango: -33 a 141%).
En un segundo estudio, veinticinco mujeres normales recibieron dosis diarias de 200 mg de comprimidos de Diflucan o placebo durante dos períodos de diez días. Los ciclos de tratamiento estuvieron separados por un mes y todos los sujetos recibieron Diflucan durante un ciclo y placebo durante el otro. Se administraron dosis únicas de un comprimido anticonceptivo oral que contenía levonorgestrel y etinilestradiol en el último día de tratamiento (día 10) de ambos ciclos. Tras la administración de 200 mg de Diflucan, el aumento porcentual medio del AUC para el levonorgestrel en comparación con el placebo fue del 25% (rango: -12 a 82%) y el aumento porcentual medio para el etinilestradiol en comparación con el placebo fue del 38% (rango: -11 a 101%). Ambos aumentos fueron estadísticamente significativos en comparación con el placebo.
En un tercer estudio, 21 mujeres sanas recibieron dosis semanales de 300 mg de Diflucan y dosis únicas de etinilestradiol 35 microgramos y noretindrona 0,5 mg. El AUC de etinilestradiol se incrementó en un 24% (rango: 3 a 59%) y el AUC de noretindrona se incrementó en un 13% (rango: -5 a 36%).
Las dosis múltiples de Diflucan pueden aumentar la exposición a los niveles hormonales en mujeres que toman anticonceptivos orales y es poco probable que den lugar a una disminución de la eficacia del anticonceptivo oral.

Interacciones farmacocinéticas menores o no significativas que no requieren un ajuste de la dosis.

Azitromicina.

Un estudio abierto, aleatorizado y cruzado de tres vías en 18 sujetos sanos evaluó el efecto de una dosis oral única de 1200 mg de azitromicina sobre la farmacocinética de una dosis oral única de 800 mg de fluconazol, así como los efectos de fluconazol sobre la farmacocinética de azitromicina. La relación estimada del AUC medio del fluconazol coadministrado con azitromicina con respecto al fluconazol administrado solo fue del 101%. La relación estimada entre la media del AUC de azitromicina coadministrada con fluconazol y azitromicina administrada sola fue del 107%. La relación estimada de la Cmáx media de fluconazol coadministrado con azitromicina respecto a fluconazol administrado solo fue del 104%. La relación estimada entre la Cmáx media de azitromicina coadministrada con fluconazol y azitromicina administrada sola fue del 82%. (Véase la Tabla 2.)