Andare “Off-Label”: Tutto sull’uso dei farmaci per il diabete di tipo 2 per il T1D

Se ci fosse un farmaco per il diabete che potesse aiutare a smussare i picchi di zucchero nel sangue e allo stesso tempo favorire la perdita di peso e proteggere la salute di cuore e reni, vorresti prenderlo? Ora chiedetevi: cosa succede se quel farmaco non era ufficialmente approvato per il diabete di tipo 1, né il medico era fiducioso nella scrittura di una prescrizione “off-label”?

Non è un segreto che molti nella comunità di diabete utilizzare farmaci in modi che non sono approvati dalla FDA e deviare da ciò che dice l’etichettatura del prodotto, altrimenti noto come “uso off-label.”

In particolare, è stato abbastanza comune per molto tempo che le persone con diabete di tipo 1 prendono farmaci che sono solo approvati ed etichettati per il diabete di tipo 2. Questo è particolarmente vero per la Metformina, la pillola comune T2D che aiuta a regolare gli zuccheri nel sangue durante i pasti. Ora, una tendenza crescente sta emergendo tra la comunità T1D di utilizzare nuove classi di farmaci T2D come GLP-1s e SGLT2s.

Ma ricordate, i pazienti ancora bisogno di una prescrizione per ottenere le mani su questi farmaci. E i medici sono comprensibilmente cauti sulla prescrizione di farmaci T2D off-label, a causa dei timori di potenziali rischi come la chetoacidosi diabetica (DKA) che può apparire improvvisamente senza l’avviso di livelli di zucchero nel sangue più elevati.

“Essere on-label e off-label davvero non significa molto per le persone, fino a quando il farmaco è sicuro ed efficace senza un rischio drammatico di gravi effetti collaterali”, dice il dottor Steve Edelman, un noto endocrinologo adulto presso UC San Diego che vive anche lui con T1D. “I tipi 1 sono solo alla ricerca di qualcosa che li aiuti oltre la semplice insulina, ma la FDA non ci ha ancora dato questo, e c’è più esitazione nel campo medico a prescrivere questi (farmaci T2D) ultimamente.”

Quali farmaci per il diabete di tipo 2 vengono utilizzati off-Label?

Prima di tutto, analizziamo di quali farmaci stiamo parlando qui.

Metformina

Uno dei più noti farmaci orali per il diabete T2 in circolazione, è stato per oltre due decenni ed è spesso indicato come la “prima linea di difesa” nel trattamento del diabete di tipo 2. Anche la metformina è stata usata dalle persone con T1D per un bel po’. Fa parte di una classe di farmaci chiamati biguanidi, che aiutano a mantenere gli zuccheri nel sangue costanti durante i pasti diminuendo la quantità di glucosio assorbita dal cibo e limitando il glucosio prodotto dal fegato.

RecettoriGLP-1s (Glucagon-Like Peptide)

Questi farmaci iniettabili sono simili all’ormone naturale chiamato incretina, che viene prodotto nell’intestino tenue. Stimola la secrezione di insulina e impedisce al glucagone di essere rilasciato nel corpo – riducendo i livelli di glucosio nel sangue (BG). Le versioni ad azione breve dei recettori GLP-1 possono essere efficaci nell’abbassare i picchi di glicemia post-prandiale, mentre le versioni ad azione più lunga hanno un effetto più equilibrato nel tempo per entrambe le letture di glucosio post-prandiale (dopo il pasto) e a digiuno.

I farmaci di questa categoria sono:

• Byetta/Bydureon (scientificamente chiamato Exenatide)
• Victoza (Liraglutide)
• Lyxumia/Adlyxin (Lixisenatide)
• Tanzeum (o Albiglutide)
• Trulicity (Dulaglutide)
• Ozempic (Semaglutide)

SGLT2s (aka “Pee Drugs” for Diabetes)

Da diversi anni, questa nuova classe di farmaci orali per il diabete chiamati inibitori del trasportatore di sodio-glucosio (SGLT-2) sono stati un argomento caldo nella cura del diabete. Fondamentalmente, funzionano versando il glucosio nelle urine, che porta a meno zucchero nel flusso sanguigno. L’effetto è un abbassamento della glicemia e dei livelli di A1C. C’è qualche preoccupazione per l’aumento delle UTI (infezioni del tratto urinario), tuttavia.

I farmaci approvati dalla FDA in questa categoria includono:

• Invokana (nome scientifico Canagliflozin)
• Farxiga (alias Dapagliflozin); fuori dagli USA si chiama Forxiga con una “O”
• Jardiance (alias Empagliflozin)
• Steglato (alias Ertigliflozin), approvato dalla FDA nel 2018 insieme a due combo con Metformina e il farmaco per il diabete Januvia (per aiutare a rallentare il metabolismo alimentare e aumentare la produzione di insulina)

SGLT1-2 Combo (Not USA-cleared Yet)

• Zynquista (nome scientifico “Sotagliflozin”), un nuovo inibitore doppio SGLT-1 e SGLT-2 di Sanofi e Lexicon Pharmaceuticals. Questo farmaco per il T2D non ha superato un comitato consultivo della FDA all’inizio del 2019, ed è stato rifiutato di nuovo dalla FDA proprio di recente per le preoccupazioni sui potenziali rischi di aumento e improvvisa DKA per quelli con T1D. Notevolmente (e follemente), una settimana dopo il voto del pannello FDA, i regolatori in Europa hanno approvato il farmaco per i T1D lì.

Se approvato per l’uso di T1D presto, Zynquista diventerebbe la prima pillola o compressa ufficialmente etichettata per T1D accanto all’insulina negli Stati Uniti. Infatti, questo diventerebbe solo il secondo farmaco che abbassa il glucosio oltre all’insulina ad essere disponibile per il diabete di tipo 1, dopo che le iniezioni di Symlin sono state approvate nel 2005.

Per maggiori informazioni sull’assunzione di uno di questi farmaci di tipo 2 quando si ha il diabete di tipo 1, vedere le grandi risorse create dai nostri amici di DiaTribe e Beyond Type 1.

Perché usare farmaci T2D per il diabete di tipo 1?

“Quando metti un tipo 1 su queste cose, lo notano immediatamente”, dice il dottor Edelman sulla prescrizione di questi farmaci T2D, e SGLT2 in particolare. “Non si può ricomprare questo effetto… sentono che è più facile rimanere nella zona, il dosaggio dell’insulina è più indulgente, ci sono meno alti e meno bassi, e per i tipi 1 che sono in sovrappeso, è un bonus aggiunto che possono perdere peso. L’impatto sulla pressione sanguigna è un altro bonus, ma non è così visibile. Le persone sentono solo che il loro tempo-in-range migliora, e davvero la gente FDA solo non ha capito che.”

Prendiamo un altro esempio: la pillola Invokana una volta al giorno. Prima che Janssen Pharmaceuticals ha optato per smettere di studiare l’impatto per T1D specificamente, noti ricercatori stavano approfondendo l’idea e ha detto che c’era molto da guardare avanti. Il dottor Richard Jackson, allora al Joslin Diabetes Center, era uno dei ricercatori chiave che avevano esplorato questa classe di farmaci SGLT2 per l’uso nei T1. Ha fatto eco a ciò che altri avevano detto circa il potenziale per lisciare gli zuccheri nel sangue post-prandiale e offrire benefici di perdita di peso.

Nel frattempo a Toronto, il dottor Bruce Perkins con il Sanai Health System, e un compagno di tipo 1 stesso, anche approfondito in questo argomento di ricerca. Ha pubblicato i risultati della sperimentazione clinica su Invokana che ha seguito 40 pazienti per otto settimane accanto a dosi giornaliere di insulina, che ha portato a un calo medio di A1C dall’8,0% al 7,6% e una diminuzione dei livelli di glucosio a digiuno per tutti.

“Stavamo testando gli effetti sui reni e aveva (i pazienti) su CGM per valutare la glicemia, e ha avuto un bellissimo effetto sui reni e su A1C, con zuccheri nel sangue più costante e perso peso,” Perkins ha detto DiabetesMine. “I pazienti hanno avuto meno ipos, molto probabilmente perché stavano usando meno insulina, quindi questa ‘terapia aggiuntiva’ sembra che potrebbe aiutare tutti questi. La mia sensazione da questo studio proof-of-concept è che dovremmo spingere per questa ricerca per essere fatto correttamente e in più grandi studi clinici randomizzati.”

In effetti, i partecipanti allo studio hanno detto che si sentivano “più magra e più media” utilizzando l’inibitore SGLT2, e avevano meno preoccupazione per i pericoli di dosaggio dell’insulina di notte, Dr. Perkins ha riferito.

Con tutti questi benefici (e altri riportati dalla D-Community sull’uso reale di questi farmaci etichettati T2D), perché ci dovrebbe essere resistenza a ottenere questi nelle mani di più pazienti di tipo 1?

Buona domanda, soprattutto perché gli esperti medici – così come gli assicuratori – stanno diventando più esitanti nel prescrivere questi farmaci per i tipi 1, piuttosto che meno.

I medici sono più cauti sulla prescrizione off-label

Nel maggio del 2015 la FDA ha emesso un avviso sul rischio di sviluppare DKA usando gli inibitori SGLT2. E nel dicembre dello stesso anno, l’agenzia ha aggiornato l’etichettatura di questa classe di farmaci per includere avvertenze sulla DKA anche con livelli di glucosio nel sangue quasi normali. Anche se è la definizione nota di DKA, la frase “acido nel sangue” suona certamente spaventosa.

La FDA ha anche messo in guardia su più infezioni del tratto urinario, aumento del rischio di amputazioni di piedi e gambe per alcuni farmaci T2, e il raro effetto carne-mangia genitali che alcuni farmaci T2-specifici possono portare. (Seriamente, yikes!)

Non c’è da meravigliarsi che alcuni medici (e pazienti) hanno fatto un passo indietro dall’uso off-label di farmaci T2, anche quelli che sono più in sintonia con la D-Community e vivono con il diabete stesso.

“Penso che ha messo un po ‘di cautela nei medici – anche con me,” Edelman dice. “Sono più attento a chi lo prescrivo. Se ho un paziente con un A1C superiore al 9% e non sono convinto al 100% che sia aderente al suo dosaggio di insulina o potrebbe essere sotto-insulinizzato, questo sarebbe un rischio maggiore per la DKA. E questo può essere grave. Come minimo, è un effetto collaterale costoso dove si può finire in terapia intensiva per un paio di giorni. Quindi penso che il rischio di DKA abbia rallentato un po’ la prescrizione”

Ma ci sono ancora molti operatori sanitari che non hanno paura di prescrivere farmaci T2 off-label per i pazienti T1, naturalmente esercitando cautela e assicurandosi che i pazienti siano ben informati dei rischi.

“Molti farmaci che sono indicati per i pazienti con T2 possono beneficiare anche i pazienti con T1, ma ci possono essere alcuni rischi inerenti”, dice Gary Scheiner, Certified Diabetes Educator e da tempo T1 in Pennsylvania. “Credo che i PWD abbiano il diritto di utilizzare e beneficiare di questi farmaci, ma devono educarsi sull’uso corretto e seguire attentamente le raccomandazioni del loro prescrittore. Dal punto di vista di un operatore sanitario, mi dà molto fastidio quando un professionista nega a un paziente l’accesso a qualcosa che potrebbe aiutarlo a causa di ‘motivi legali’ … Per me, questo è solo mettere i propri interessi davanti a quelli dei loro pazienti.”

Scheiner dice che se un fornitore si prende qualche minuto per spiegare i rischi/benefici al suo paziente, e quell’individuo è disposto ad assumersi la responsabilità, allora non c’è motivo di negare l’accesso al paziente. Naturalmente, egli nota che va ben oltre i farmaci per il T2D per i tipi 1, e si estende alle formulazioni di insulina nelle pompe, l’uso di CGM nei bambini piccoli, e anche i sistemi a circuito chiuso Do-It-Yourself.

“Personalmente, sono fortunato ad avere un endocrinologo che è di mentalità aperta e rispettoso dei miei interessi”, dice. “Ho la possibilità di provare praticamente tutto – cosa che faccio in parte per il mio beneficio, e in parte per essere in grado di condividere la prospettiva personale con i miei pazienti. Come dico ai miei pazienti, se il vostro fornitore di assistenza sanitaria non soddisfa le vostre esigenze, trovatene un altro. La vostra salute è troppo importante per essere lasciata a qualcuno che mette i propri interessi davanti ai vostri.”

Nel Nuovo Messico, il CDE di lunga data Virginia Valentine alla Clinica Esperanza dice che vede anche molti pazienti – in particolare quelli nelle comunità più rurali e sottorappresentate – utilizzando i farmaci T2 off label per T1D. Le protezioni aggiunte per la salute renale e cardiovascolare sono troppo positive per essere ignorate, se combinate con migliori zuccheri nel sangue durante i pasti. “Per il piccolo rischio che ci può essere nel potenziale aumentato di DKA, le persone con diabete possono gestire che,” dice.

Edelman è d’accordo, dicendo che ha molti pazienti T1 che davvero amano questi GLP1s o SGLT inibitori.

“Se i medici vedono un sacco di tipo 1 e che molte persone stanno usando, prescriveranno, nessun problema. Direi che anche se c’è più cautela in questi giorni a causa di tutta la questione della DKA, la mitigazione del rischio esiste… si riduce davvero all’educazione.”

Specificamente, Edelman dice di tenere a mente quanto segue:

• I PWD che sono su una rigorosa dieta chetogenica forse non dovrebbero essere su questi farmaci, in quanto può portare alla DKA in modo diverso rispetto agli zuccheri alti nel sangue e non essere così evidente.

• Con la DKA, è necessario assumere anche carboidrati, oltre a insulina e liquidi. Quando un PWD va in DKA, il cervello sta scindendo il grasso per l’energia perché non c’è abbastanza insulina nel corpo. Nel momento in cui si prendono insulina e carboidrati, si spegne la spinta del cervello a usare i chetoni e la chetoacidosi si spegne in pochi minuti, o al massimo ore. Questo significa essere in grado di evitare le costose visite al pronto soccorso che possono derivare dalla DKA.

• Non è d’accordo con gli avvertimenti che dicono che i PWD che esercitano molto o bevono alcol non dovrebbero prendere questi farmaci T2D.

Ripete che si riduce a un livello di consapevolezza. “L’educazione è necessaria per tutti, sia che siate sotto inibitori SGLT o no. La DKA può essere grave, e le pompe di insulina possono spegnersi o le persone con MDI possono rimanere indietro con le iniezioni e andare incontro a questo. C’è bisogno di molta educazione”.

Gli assicuratori limitano la copertura dei farmaci per il diabete off-label

Anche se un operatore sanitario è di mentalità aperta e disposto a prescrivere off-label, questo non significa necessariamente che un assicuratore (o pagatore) sia disposto a coprire tale voce.

Mentre Medicare ha cambiato le sue regole per permettere una più ampia copertura degli usi off-label dei farmaci per il cancro in particolare, questa non è la norma per gli assicuratori commerciali privati. Spesso negano completamente la copertura per questi usi off-label che non sono approvati dalla FDA – perché non hanno gli stessi studi clinici alle spalle che l’agenzia federale può citare nel processo di approvazione del farmaco. La FDA vede questi come un uso non provato – e quindi non sicuro – di un particolare prodotto, e gli assicuratori non sono a bordo con questo quando hanno prodotti approvati già sulle loro formule.

“Con tutte queste combinazioni ora per i farmaci di tipo 2, le aziende semplicemente non possono fare grandi studi e ottenere quell’indicazione formale dalla FDA come facilmente,” dice Edelman. E questo porta i pagatori a non avere dati effettivi di sperimentazione clinica su cui contare nei loro piani di copertura. Questo è un peccato, quando ci sono chiari benefici che molti credono superino i rischi.

Ma una mancanza di dati di prova straight-up non è l’unica barriera per l’approvazione della FDA, apparentemente; regolatori a volte mancano una vera comprensione delle lotte quotidiane di cura del diabete. Edelman dice di averlo visto all’inizio del 2019, quando il comitato consultivo della FDA stava considerando Zynquista come un farmaco combinato SGLT1-2 per T1D.

“Continuavano a dire, ‘Oh wow, un rischio maggiore per DKA e non molto calo di A1C,’ e semplicemente non capivano che è ancora significativo vedere un calo di .4 quando stai iniziando a 7.7% per esempio, soprattutto se si vedono meno alti e bassi. Il tempo-in-range è la cosa che le persone sentono su base giornaliera,” dice.

Ancora, anche se gli assicuratori o i medici dicono NO, questo non impedisce ai PWD di usare qualsiasi cosa funzioni meglio per la loro vita e salute.

Diabetes Peeps Share Off-Label Drug Success

Abbiamo chiesto, avete risposto. Ecco un campione di risposte di persone con diabete di tipo 1 alle nostre domande online sull’uso di farmaci off-label:

“Victoza ha aiutato a portare il mio A1C giù e gestire la mia resistenza all’insulina. Non è coperto dalla mia assicurazione perché sono un T1, quindi lo compro oltre confine”. – @theamazingcandie

“La metformina è stata una svolta per me. Non so perché non la prescrivono ad altri diabetici. Vado a Joslin, quindi per fortuna il mio medico è all’avanguardia nella ricerca. È stato lui a suggerirlo e a prescriverlo. La mia compagnia di assicurazione non mi ha dato alcun problema (e l’Rx era molto economico senza assicurazione a circa $20/mese, che è meno della maggior parte delle mie spese). Lo sto prendendo solo da un paio di mesi e sono stato avvertito che l’efficacia si esaurisce col tempo. Penso che dovrebbero prescriverlo per periodi di tempo con pause quando l’efficienza si esaurisce”. – Jonathan Macedo, T1 a Boston, MA

“Ho usato Victoza per 4 mesi e sono appena passato a Ozempic a causa di un cambio di assicurazione. Sì, ho avuto problemi ad ottenere il mio Ozempic coperto dalla nuova assicurazione perché il mio A1C è inferiore al 7% e questo è stato l’unico fattore che hanno deciso di negarmi – cosa che ho pensato fosse folle. Perché ero già stata sotto Victoza e il mio A1C era sceso per questo. La mia dottoressa era d’accordo al 100% con me che volevo provarli, e le avevo fatto presente la possibilità, non viceversa. Ma lei mi ha aiutato a lottare con l’assicurazione e ha ottenuto la copertura! Sono così felice di come i farmaci GLP-1 mi hanno aiutato con il mio controllo dello zucchero nel sangue e i problemi di resistenza all’insulina”. – @jenhasdiabetes

“Sto usando Metformin perché ho sviluppato una crescente resistenza all’insulina con l’età. Ha riportato le mie dosi di insulina alla normalità per il mio peso, e il mio medico mi ha anche suggerito di provare un inibitore SGLT2… ma uno degli effetti collaterali può essere la DKA normo-glicemica, e ho deciso di non rischiare. A quanto pare, anche Medicare non si oppone all’uso off-label della Metformina. Ha senso che un T1 possa sviluppare una resistenza all’insulina, il segno distintivo del T2D, perché sono malattie diverse e una non ti protegge dall’altra. So che la maggior parte dei T1 resistenti all’insulina si oppongono all’idea che potrebbero avere anche il T2, ma l’effetto netto sulla resistenza all’insulina è lo stesso e dovrebbe essere trattato in modo appropriato”. – @natalie_ducks

Cosa sapere: Potential Risks for Using T2D Drugs Off-Label

Come sempre, i messaggi chiave per qualsiasi nuova routine di gestione del diabete sono di essere preparati, prendere precauzioni, e tenere a mente che non tutti reagiscono allo stesso modo agli stessi farmaci (cioè Your Diabetes May Vary). Dagli endos e dagli educatori che abbiamo chiesto sull’uso dei farmaci per il T2D per il T1D, questo è il consenso generale sui consigli che offrono:

• Certo, capire i rischi prima di iniziare un nuovo farmaco e rendersi conto che ci possono essere effetti collaterali. Interrompere il farmaco se si è preoccupati.

• Attenzione al rischio di DKA: Per coloro che prendono gli inibitori SGLT2 come Invokana, Farxiga o Jardiance, fate attenzione quando usate questi farmaci se avete un raffreddore o un’altra malattia. O anche in generale se ti senti male allo stomaco. Questo è un segno rivelatore di alti livelli di chetoni che possono portare alla DKA, anche se i valori della glicemia sono ancora normali. Tieni le strisce chetoniche a portata di mano (e queste non richiedono prescrizione, quindi sono abbastanza accessibili nelle farmacie locali).

• Se ti viene una qualsiasi malattia: febbre, raffreddore alla testa, naso che cola, nausea, ecc, smetti di prendere il farmaco e misura i chetoni nelle urine ogni 6-8 ore.

• Se hai chetoni nelle urine che sono più che positivi alle tracce, contatta immediatamente il tuo operatore sanitario.

• Non ricominciare il farmaco T2 finché non stai bene, i chetoni sono spariti e hai avuto la possibilità di contattare il tuo operatore sanitario. Avrai bisogno di dare insulina extra, che è generalmente il modo in cui va quando si è malati di diabete insulino-dipendente.

• Se hai dubbi o domande, contatta subito il tuo medico. Si può essere consigliato di interrompere il farmaco, bere molti liquidi, e dare insulina regolarmente.

Con qualsiasi cosa nel diabete, c’è un rischio coinvolto – questo è solo come tutti noi viviamo, giorno dopo giorno. Ma chiaramente, andare off-label per prendere farmaci T2D ha fornito significativi benefici per la salute per molte persone con diabete di tipo 1. Se siete interessati a provare questo, trovare un fornitore di assistenza sanitaria disposti a essere il vostro partner in trial-and-error.