Gli antidepressivi “hanno la propensione a destabilizzare l’umore, precipitando sia episodi ipomaniaci che maniacali” – un fenomeno chiamato ipomania associata agli antidepressivi (AAH).1 Sebbene questa condizione sia più frequentemente associata alla depressione bipolare, è stata riportata anche nella depressione unipolare e in condizioni non affettive, come i disturbi d’ansia.1 Il potenziale di AAH ha reso controverso l’uso di antidepressivi nei pazienti con disturbo bipolare (BP).2
Una nuova revisione esamina l’AAH in persone con diagnosi di depressione unipolare, esaminando i fattori di rischio, i modelli concettuali e la gestione.1 Gli autori definiscono AAH come “ipomania che si verifica poco dopo l’inizio o l’aumento della dose di farmaci antidepressivi in individui in trattamento per un disturbo depressivo unipolare senza una precedente diagnosi di BP.”
L’autore principale Nav Gill, MB, BS, psichiatria registrar, St. Vincent Hospital, Sydney, Australia ha spiegato che la revisione è stata motivata da “vedere numerosi pazienti nella pratica clinica che ha sviluppato sintomi ipomaniaci dopo l’inizio antidepressivo e il successivo dilemma clinico che circonda la gestione iniziale e a lungo termine, inoltre incertezza diagnostica.”
Il dottor Gill ha detto a Psychiatry Advisor che questo dilemma ha luogo “nel contesto delle limitate linee guida cliniche locali e internazionali e del consenso sul fatto che questi casi riflettano veri disturbi dello spettro bipolare o effetti avversi transitori dei farmaci.”
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Il coautore Adam Bayes, MB, BS (Hons), MPsychiatry, PhD, docente senior, School of Psychiatry, University of New South Wales, Australia, ha elaborato. Non di rado vedevo pazienti con una storia di depressione apparentemente unipolare che diventavano ipomaniaci con gli antidepressivi”, ha detto a Psychiatry Advisor.
Dr Bayes ha continuato, “In alcuni casi, c’era una storia familiare di disturbo bipolare, ma non sempre, non era chiaro per me come procedere. Uno stabilizzatore dell’umore sarebbe un’opzione migliore? O era solo un effetto idiosincratico di quel particolare antidepressivo in quel particolare pazienti, e sarebbe una prova di un altro antidepressivo va bene?”
Sei modelli esplicativi
Gli autori affermano che AAH è stato attribuito a diverse cause.
- Un “effetto iatrogeno e reversibile degli antidepressivi, che scompare alla cessazione del farmaco”;3,4
- Una “forma discreta di BP” (a volte etichettato come disturbo bipolare III) in cui ipomania o mania si verificano solo nel contesto del trattamento antidepressivo;4
- Conversione da disturbo depressivo unipolare a BP attribuibile all’antidepressivo;5
- “Accelerazione nel corso naturale di una condizione bipolare sottostante ma poi emergente”;6
- Un “fenomeno casuale” non legato al trattamento antidepressivo, che potrebbe verificarsi in qualcuno con un disturbo “pseudobipolare”, come parte di un “nascente” disturbo bipolare I (BP1) o disturbo bipolare II (BPII).7,8
Epidemiologia dell’AAH
Le stime dell’incidenza dell’AAH variano dallo 0,3% al 22,4%, con un ampio intervallo attribuibile a una serie di potenziali spiegazioni, tra cui diverse caratteristiche del campione di studio, classe di antidepressivi, criteri diagnostici e durata dello studio.1 Le stime dei tempi di insorgenza di AAH differiscono allo stesso modo, che vanno da 4 a 12 settimane dopo l’inizio o l’aumento della dose dell’antidepressivo.1
Il sesso femminile e la più giovane età di insorgenza della depressione sono fattori di rischio per lo sviluppo di AAH – d’altra parte, è possibile che il più alto tasso di AAH nei giovani potrebbe essere “un artefatto che rappresenta l’impatto di un incipiente BPD”, poiché l’età di picco di insorgenza del BPD è tra i 15 e i 19 anni di età.9
La storia familiare di BPD può aumentare il rischio di AAH perché gli antidepressivi possono “precipitare un interruttore in quelli geneticamente predisposti” a sviluppare un BPD.1
Ciononostante, il dottor Bayes non pensa che i clinici dovrebbero esitare a prescrivere antidepressivi a pazienti con depressione unipolare che hanno una storia familiare di BPD, con l’avvertenza che questi pazienti “devono essere attentamente controllati per determinare se essi stessi hanno una storia di ipomania o mania.”
Inoltre, anche se questi pazienti non hanno una storia personale di ipomania o mania, dovrebbero essere “monitorati attentamente per qualsiasi interruttore affettivo”, il dottor Bayes ha aggiunto.
Meccanismi neurobiologici di AAH
Gli antidepressivi possono attivare inavvertitamente le vie dopaminergiche.10 Inoltre, alcuni antidepressivi (ad esempio, gli antidepressivi triciclici, gli inibitori delle monoamine, gli inibitori selettivi della ricaptazione della norepinefrina e alcuni inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina, come la paroxetina e la sertralina ad alte dosi) possono aumentare l’inibizione della ricaptazione della dopamina. Gli SNRI possono anche aumentare l’inibizione dell’assorbimento della noradrenalina. Entrambi possono portare a “stati d’animo elevati”. 1
Anche se tutte le classi di antidepressivi possono potenzialmente indurre ipomania o mania, alcune classi comportano più rischi di altre. (Tabella 1)
Tabella 1
Rischio di mania per classe di antidepressivi
| Classe | Rischio |
| SSRI | Basso- Paroxetina Sertralina Fluvoxamina Fluoxetina Citalopram |
| SNRI | Basso Duloxetina Alta Venlafaxina |
| MAOI | Bassa Tranilcipromina Alta Fenelzina |
| TCA | Alto Il rischio non differiva tra gli agenti |
| Supplementi (basati su rapporti di casi) | Alto Il mosto di San Giovanni . John’s wort Acidi grassi Omega-3 |
SSRIs=inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina; SNRIs=inibitori selettivi della ricaptazione della norepinefrina; MAOIs-inibitori della monoammina ossidasi; TCAs=antidepressivi triciclici
Gill N et al. Curr Psychiatry Rep. 2020;22(4):20.
Gli autori notano che un “fenomeno inverso” può verificarsi quando l’ipomania o la mania segue l’interruzione degli antidepressivi o la riduzione della dose, soprattutto nei pazienti che hanno preso SSRI, TCA, SNRI, e MAOI.
“AAH probabilmente consiste in un certo numero di meccanismi diversi”, ha commentato Bayes. “Un piccolo numero di studi ha descritto la AAH come una reazione iatrogena autolimitante che scompare con la cessazione degli antidepressivi. Tuttavia, la maggior parte degli studi sostiene il concetto che AAH assomiglia più da vicino un disturbo bipolare intrinseco.”
AAH in depressione unipolare vs bipolare
Gli autori confrontano la qualità degli episodi depressivi in pazienti che hanno sperimentato AAH, notando tassi simili di caratteristiche melanconiche e psicotiche, nonché la gravità della depressione attraverso AAH e gruppi BP. Tuttavia, uno studio ha trovato caratteristiche depressive più gravi dell’AAH nel BPII.11
Uno studio che ha utilizzato la metodologia dell’analisi dei cluster ha confrontato 4 gruppi di pazienti: quelli con BPI quelli con BPII, depressione unipolare con AAH e depressione unipolare ricorrente.12 Il cluster composto da AAH con BPI e BPII ha esibito una maggiore gravità della depressione, più tentativi di suicidio, caratteristiche melanconiche e maggiori possibilità di ricovero.12 “Quindi, molte delle caratteristiche depressive in coloro che sperimentano AAH sembrano più strettamente legate alla presenza di un disturbo bipolare nascente o esistente che alla depressione unipolare”, commentano Gill et al.1
Alcune ricerche hanno suggerito che un episodio di AAH può precedere un’eventuale “conversione” in BP.13 È possibile che l’AAH sia “molto probabilmente un’accelerazione del corso naturale di una condizione bipolare sottostante ma poi emergente. “6
Tuttavia, affermano gli autori, “sembra che, piuttosto che avere un corso distinto e prevedibile, l’AAH possa riflettere diversi modelli, con alcune espressioni transitorie e autolimitate e altre indicative dello sviluppo di un disturbo BP.”1
La necessità di accuratezza diagnostica
Gli autori suggeriscono che una delle spiegazioni dell’AAH in individui con depressione unipolare è che la BP sottostante non è mai stata accurata. Infatti, una meta-analisi ha trovato un ritardo di quasi 6 anni tra l’insorgenza della BP e la gestione iniziale,14 “evidenziando la necessità per i clinici di escludere attentamente la presenza di un BPD sottostante in coloro che presentano AAH.”1 Le ragioni di questa frequente diagnosi errata includono:
- I clinici non chiedono dei sintomi di “alti”
- Gli individui non riferiscono “alti”
- Nella BPII, gli stati di umore elevato sono meno gravi e anche non psicotici
- Il primo episodio di umore può essere nella fase depressa
Opzioni di trattamento per AAH
Gli autori esplorano diversi percorsi di trattamento per AAH, raccomandando “l’identificazione preventiva e la gestione dei fattori di destabilizzazione dell’umore (ad esempio, l’uso di sostanze, disturbi del sonno e fattori di stress psicosociale)” per chiarire il quadro prima di scegliere una strategia.1
“I diversi modelli suggeriscono che AAH può essere un “fenomeno e, sì, a seconda della gestione scenario può differire,” Dr Bayes notato.
“Per esempio, se sembra l’ipomania è più coerente con un effetto collaterale iatrogeno transitorio, quindi riduzione della dose o prova di un altro antidepressivo sarebbe una strategia ragionevole. Tuttavia, se ci sono fattori di rischio suggestivi di un sottostante disturbo bipolare, allora si potrebbe considerare di perseguire o aggiungere uno stabilizzatore dell’umore.”
Riduzione o sospensione della dose di antidepressivi
C’è una relazione dose-dipendente tra gli antidepressivi e l’emergere o la remissione dell’ipomania, quindi alcune ricerche suggeriscono la riduzione della dose o la sospensione con stretta osservazione e monitoraggio per l’emergere etere di ulteriore depressione o elevazione dell’umore. Anche nel contesto dell’ipomania in corso, la dose dovrebbe essere ridotta gradualmente per compensare il potenziale effetto di sospensione che può esacerbare lo stato elevato.15
Agenti stabilizzanti dell’umore
L’uso di agenti stabilizzanti dell’umore è controverso. Da un lato, nei pazienti con BP, gli antidepressivi sono stati associati sia a episodi a ciclo rapido che a un peggior esito della malattia a lungo termine,8 quindi uno stabilizzatore dell’umore può essere un “trattamento ottimale” in quel contesto.1 D’altra parte, un individuo con vera depressione unipolare e AAH può rischiare di essere sottoposto a farmaci non necessari. Quindi la diagnosi iniziale deve essere attentamente valutata.
I fattori di rischio per la “conversione di polarità” (ad esempio, storia familiare di BPD, caratteristiche psicotiche, un’età precoce di esordio) dovrebbero essere presi in considerazione quando si considera la durata del trattamento. L’uso di uno stabilizzatore dell’umore prima di futuri studi antidepressivi può ridurre il rischio di ulteriore AAH.8 Un’altra strategia è quella di fornire una prescrizione “limitata nel tempo” di un antipsicotico atipico che mira all’ipomania, riservando la terapia con stabilizzatore dell’umore solo a coloro che hanno disturbi dell’umore più gravi.16
Gli antipsicotici atipici possono essere utilizzati in combinazione con la riduzione della dose di antidepressivo e possono essere informati dalla gravità dell’ipomania (misurata dalla Young Mania Rating Scale). Gli autori citano le raccomandazioni di Navarro et al.3
Altre raccomandazioni sono elencate di seguito.1
– Se la remissione è raggiunta dalla riduzione o cessazione della dose di antidepressivo, sostituire l’antidepressivo originale con un’alternativa della stessa classe alla dose più bassa, almeno 2 settimane dopo la remissione dei sintomi ipomaniaci
– Se la remissione è raggiunta dalla sospensione dell’antidepressivo e dall’inizio degli antipsicotici atipici, ridurre la dose dell’antipsicotico del 50% dopo 2 settimane di remissione, interrompendolo 1 settimana dopo e sostituendo l’antidepressivo originale con un’alternativa della stessa classe alla dose più bassa.
Coautore Gordon Parker, MD, PhD, DSc, Scientia Professor di psichiatria, Università del Nuovo Galles del Sud, Australia, ha detto Psychiatry Advisor che è stato “a lungo ritenuto che gli antidepressivi non dovrebbero essere prescritti a tutti – o qualsiasi dopo che un individuo è stato stabilizzato su uno stabilizzatore dell’umore – a causa dei rischi di causare un paziente bipolare depresso per passare in un alto, sperimentare uno stato misto, e / o avere un corso peggiore malattia nel tempo.”
Non è d’accordo con questo punto di vista, “credendo che tutti questi rischi sono gonfiati eccessivamente e tali risultati riflettono più la storia naturale della condizione.”
In caso di grave depressione bipolare, il dottor Parker considera “completamente appropriato e generalmente necessario prescrivere un antidepressivo immediatamente e anche introdurre uno stabilizzatore dell’umore, se il paziente non è su uno, e avvertire il paziente dei rischi notati prima, come la depressione bipolare ha un alto rischio di suicidio.”
Limitazioni e direzioni future
Gli autori sottolineano diverse limitazioni della loro revisione, tra cui il fatto che la maggior parte degli studi randomizzati controllati della depressione maggiore non ha incluso “criteri operazionalizzati con cui sono stati diagnosticati gli episodi ipomaniacali” e non sempre non distinguono tra stati ipomaniacali e maniacali. Inoltre, l’uso di tempi diversi nella definizione di AAH ha portato a incongruenze nel confronto degli studi.
“C’è qualche guida indicativa su come gestire AAH, ma è necessaria una maggiore chiarezza per quanto riguarda i meccanismi biologici sottostanti e i migliori approcci di trattamento,” ha detto il dottor Bayes. “Migliorare la chiarezza nosologica dell’AAH dovrebbe aiutare il processo decisionale clinico.”
1. Gill N, Bayes A, Parker G. A Review of Antidepressant-Associated Hypomania in Those Diagnosed with Unipolar Depression-Risk Factors, Conceptual Models, and Management. Curr Psychiatry Rep. 2020;22(4):20. doi:10.1007/s11920-020-01143-6
2. Gitlin MJ. Antidepressivi nella depressione bipolare: Una controversia duratura. Focus (Am Psychiatr Publ). 2019;17(3):278-283. doi:10.1176/appi.focus.17306
3. Navarro V, Gastó C, Guarch J, Penadés R, Pintor L.Treatment and outcome of antidepressant treatment associated hypomania in unipolar major depression: a 3-year follow-up study. J Affect Disord. 2013;155:59-64. doi:10.1016/j.jad.2013.10.024
4. Baldissarini RJ, Faedda GL, Offidani E, et al. Antidepressivo-associato umore commutazione e transizione dalla depressione maggiore unipolare al disturbo bipolare: Una revisione. J Affect Disord. 2012;148:129–35. doi:10.1016/j.jad.2012.10.033
5. Tondo L, Vazquez G, Baldessarini R. Mania associata al trattamento antidepressivo: revisione metanalitica completa. Acta Psychiatr Scand. 2010;121:404–14. doi:10.1111/j.1600-0447.2009.01514.x
6. Akiskal HS, BourgeoisM, Angst J, Post R, Möller H, Hirschfeld R. Rivalutazione della prevalenza e della composizione diagnostica nell’ampio spettro clinico dei disturbi bipolari. J Affect Disord. 2000;59:5-30. doi:10.1016/S0165-0327(00)00203-2
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11. Tondo L, Vazquez G, Baldessarini R. Mania associata al trattamento antidepressivo: revisione metanalitica completa. Acta Psychiatr Scand. 2010;121:404-14. doi: 10.1111/j.1600-0447.2009.01514.x
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