Questi comuni sintomi neuropsichiatrici associati alla demenza comportano il rischio di una diminuzione della qualità della vita, un aumento dei costi delle cure, un declino cognitivo più rapido e un enorme carico per il caregiver. I caregiver spesso trascurano i propri bisogni fisici ed emotivi, il che può portare a depressione, ansia, irritabilità e insonnia.1-4 Quando i caregiver sono esauriti e sintomatici essi stessi, il rischio di un’assistenza al paziente inferiore agli standard, per non parlare di negligenza e abuso, diventa molto più alto.
L’aumento del carico dei caregiver, in particolare, porta con sé ripercussioni significative per i pazienti e le famiglie, perché lo stress del caregiver è chiaramente associato a una più rapida istituzionalizzazione del paziente. A parte le ripercussioni emotive, spesso difficili, del collocamento di una persona cara in una casa di cura, l’istituzionalizzazione precoce ha ovvie implicazioni finanziarie per l’intero sistema sanitario. Infatti, i sintomi neuropsichiatrici possono accorciare il tempo di collocamento in una casa di cura di ben 2 anni. Sebbene i dati siano contrastanti, alcuni studi hanno mostrato una connessione tra i sintomi neuropsichiatrici e l’aumento della mortalità.5
Per quanto comuni e debilitanti siano questi sintomi, i medici hanno pochi modi per affrontarli adeguatamente. Non esistono trattamenti approvati dalla FDA per i pazienti con agitazione o psicosi legate alla demenza. Inoltre, i resoconti storici sul trattamento dei pazienti delle case di cura con tali disturbi mentali (compresi i sintomi neuropsichiatrici legati alla demenza) e i dati recenti sui rischi dell’uso di farmaci antipsicotici in questa popolazione hanno reso la scelta di un corso d’azione ancora più complessa.
Considerazioni storiche
Fino a poco tempo fa, le condizioni psichiatriche dei residenti delle case di cura erano spesso mal diagnosticate o ignorate. Questo portava ai relativi problemi di trascuratezza o di trattamento inappropriato, spesso con costrizioni fisiche e cosiddette chimiche. I primi dati indicavano che il 25% di 1,3 milioni di residenti nelle case di cura erano sottoposti a contenzione fisica per il controllo dei problemi comportamentali, nonostante i potenziali effetti negativi di lesioni, rottura della pelle e demoralizzazione, così come il fatto che la contenzione fisica non riduce i disturbi comportamentali.6
Studi degli anni ’70 e ’80 indicavano che tra il 20% e il 50% dei residenti delle case di cura ricevevano farmaci psicotropi.7-12 Sfortunatamente, c’era poca preoccupazione per documentare le diagnosi psichiatriche dei residenti, registrare i risultati degli esami dello stato mentale e ottenere una consultazione psichiatrica. È stata espressa la preoccupazione specifica che i farmaci neurolettici fossero usati come una forma di restrizione chimica, senza considerare forme di trattamento meno onerose e rischiose, come classi alternative di farmaci o interventi comportamentali. Inoltre, una volta iniziato il trattamento con un farmaco neurolettico, i pazienti spesso continuavano il regime a lungo termine, senza alcuna chiara indicazione o tentativi di ridurre il dosaggio o interrompere l’uso una volta che i sintomi acuti erano stabili.
L’uso improprio e l’abuso di queste forme di costrizione sono stati i principali antecedenti della vasta riforma della casa di cura promulgata nel 1987. L’Omnibus Budget Reconciliation Act (OBRA) Nursing Home Reform Act ha portato a regolamenti federali che richiedono lo screening pre-ammissione per i disturbi mentali, vietando l’uso inappropriato (ad esempio, per la disciplina) delle contenzioni, e creando indicazioni e linee guida specifiche per l’uso degli antipsicotici.13-15 In generale, gli studi hanno dimostrato che i regolamenti OBRA hanno avuto l’effetto desiderato sull’uso di farmaci antipsicotici: una sostanziale diminuzione dell’uso senza un significativo aumento concomitante dell’uso di altri farmaci.13,16
Antipsicotici per i sintomi neuropsichiatrici della demenza?
Si è creduto a lungo che gli antipsicotici atipici fossero i farmaci di scelta per il trattamento dei disturbi del comportamento nella demenza. Così, i medici di fronte a pazienti con problemi comportamentali difficili e nessun trattamento approvato dalla FDA hanno spesso usato questi farmaci come trattamento di prima linea.
Insieme, gli antipsicotici atipici sembrano avere un’efficacia moderata nel trattamento dei sintomi neuropsichiatrici della demenza di Alzheimer, anche se diversi studi non hanno trovato i loro effetti significativamente diversi da quelli del placebo.17-19 In una meta-analisi di 15 studi randomizzati e controllati sugli antipsicotici atipici in cui la psicosi e/o l’agitazione nella demenza erano misure di risultato, le valutazioni globali dello stato dei sintomi neuropsichiatrici sono migliorate solo in un’analisi collettiva per risperidone e aripiprazolo.17 I punteggi specificamente correlati alla psicosi sono migliorati solo negli studi che hanno utilizzato il risperidone.17 L’interpretazione completa di questi dati è difficile, perché questi studi sono stati condotti in una varietà di contesti utilizzando una varietà di misure di risultato.
Il recente Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness-Alzheimer Disease (CATIE-AD) ha cercato di valutare l’efficacia degli antipsicotici atipici per il trattamento della psicosi o dell’agitazione nella demenza, con un risultato apparentemente più rilevante nella fase iniziale dello studio: tempo di interruzione per qualsiasi motivo. I pazienti sono stati randomizzati a olanzapina, quetiapina, risperidone o placebo. È interessante notare che gli antipsicotici atipici non si sono dimostrati superiori al placebo sulla misura primaria (tempo di interruzione per qualsiasi motivo) o secondaria (scala Clinical Global Impression) a 12 settimane.20
Anche se lo studio è stato progettato per rispondere alla domanda sull’efficacia, ci sono una serie di questioni interessanti. Per esempio, i pazienti nel braccio placebo sono passati più spesso a causa della mancanza di efficacia, mentre quelli nei vari bracci di trattamento hanno avuto tassi di cambio più alti a causa degli effetti avversi. Tuttavia, i farmaci a cui i pazienti sono passati e che spesso hanno continuato avevano tassi simili di effetti avversi. Questo suggerisce che ci sono alcuni farmaci che mostrano efficacia per alcuni pazienti, e che per loro, gli effetti avversi sono stati considerati tollerabili alla luce dell’efficacia. Inoltre, la misura del risultato primario era il tempo di interruzione (compreso il cambio di farmaci), e i medici sapevano che solo la prima fase dello studio includeva un braccio placebo. Quindi, nella prima fase, il tasso di sostituzione dei farmaci potrebbe essere stato più alto di quello di aggiustamento del dosaggio.
I risultati degli studi suggeriscono un modello differenziale di risposta agli antipsicotici. Schneider e colleghi17 hanno trovato una migliore risposta neuropsichiatrica globale nei pazienti senza psicosi, il che suggerisce che gli antipsicotici atipici possono essere più efficaci nei pazienti con sola agitazione. Anche se alcuni studi randomizzati controllati sembravano mostrare un effetto modesto nel trattamento del comportamento aggressivo e dell’agitazione, altri non lo hanno fatto. Gli antipsicotici atipici che sono stati segnalati per avere una certa efficacia includono risperidone, olanzapina e aripiprazolo.17
Anche se il profilo degli effetti avversi dei vecchi antipsicotici convenzionali (tipici) ha scoraggiato molti clinici dal loro uso, essi rimangono ampiamente utilizzati nei pazienti anziani con demenza. Tuttavia, quando gli antipsicotici tipici sono stati confrontati con gli antipsicotici atipici in 4 studi randomizzati controllati, non c’erano prove che suggerissero che gli agenti convenzionali fossero migliori nel trattamento dei sintomi psicotici o comportamentali nella malattia di Alzheimer.21-24 Tre di questi studi hanno confrontato il risperidone con l’aloperidolo e uno studio ha confrontato la quetiapina con l’aloperidolo. Mentre non c’è un vantaggio dimostrato nell’efficacia degli atipici, è noto che gli antipsicotici convenzionali comportano un rischio maggiore di sintomi extrapiramidali, come tremore e rigidità, acatisia e discinesia tardiva, in particolare nelle popolazioni anziane.
I pazienti anziani sono generalmente più sensibili agli effetti avversi dei farmaci, in parte a causa dei cambiamenti legati all’età nella farmacocinetica.25 Eventi avversi specificamente legati all’uso di farmaci antipsicotici in pazienti anziani con demenza sono venuti alla luce negli ultimi anni. Alcuni degli effetti avversi più preoccupanti legati a questi farmaci sono gli eventi cerebrovascolari.26 L’avvertimento del 2003 della FDA si riferiva ad eventi avversi cerebrovascolari (ictus, attacco ischemico transitorio), alcuni dei quali fatali, in pazienti anziani con psicosi e/o agitazione legata alla demenza negli studi sul risperidone. Il produttore del risperidone ha aggiunto un’avvertenza alle informazioni sulla prescrizione riguardo al rischio di ictus nei pazienti anziani con demenza. Simili avvertenze sono state successivamente applicate agli altri antipsicotici atipici, e dal 2005, la FDA ha richiesto una scatola nera di avvertimento per tutti i farmaci antipsicotici di seconda generazione.
In una meta-analisi, i tassi aggregati di eventi cerebrovascolari erano 1,9% nei pazienti trattati con antipsicotici atipici rispetto allo 0,9% nei pazienti che hanno ricevuto placebo, e il rischio di mortalità per tutte le cause era circa 1,6 volte maggiore nei pazienti trattati.17 Gli antipsicotici di prima generazione (tipici) sembrano comportare almeno lo stesso livello di rischio, e nel 2008, la FDA ha richiesto un avvertimento simile per questi farmaci.
Approccio razionale al trattamento
L’enigma del trattamento dei pazienti con sintomi neuropsichiatrici della malattia di Alzheimer rimane: sintomi estremamente comuni, associati a morbilità associate, che mancano di una strategia di trattamento efficace e sicura.
Molte situazioni cliniche non sono pericolose; quindi, con l’idea del “first do no harm” in mente, prima di considerare gli antipsicotici atipici, si dovrebbero provare altri interventi. In primo luogo, le potenziali eziologie organiche dei problemi comportamentali di un paziente dovrebbero essere escluse. Per esempio, il dolore non trattato o le infezioni del tratto urinario sono cause comuni per i cambiamenti nel comportamento. Gli interventi non farmacologici, come la stimolazione cognitiva, così come i paradigmi di gestione comportamentale, come rassicurare, ripetere e reindirizzare, cercare gli antecedenti dei comportamenti e vedere come possono essere modulati, e spezzare i compiti in parti più semplici o limitare le scelte, possono essere tutti molto utili. Altri interventi che sono stati provati, anche se non rigorosamente studiati, includono la modulazione dell’illuminazione della stanza e i livelli di rumore ambientale, l’aromaterapia, la musicoterapia, la pet therapy, l’arteterapia e i programmi di esercizio strutturati.
Molteplici classi di farmaci oltre agli antipsicotici sono stati usati per cercare di affrontare i sintomi comportamentali della demenza. Gli antidepressivi, compresi gli SSRI e il trazodone; gli anticonvulsivanti, come il gabapentin, la lamotrigina e l’acido valproico; e anche gli inibitori della colinesterasi e la memantina sono stati tutti utilizzati con successo variabile.27-30 Anche se non ci sono prove reali per sostenere quale intervento sarà più utile per ogni paziente, dovrebbe essere impiegato un approccio razionale che comporta l’identificazione dei sintomi target e un attento monitoraggio dell’efficacia e degli effetti avversi. In generale, i sintomi lievi o infrequenti che sono prevedibili (per esempio, “sundowning”) o quelli che possono essere trattati “prn” possono spesso essere gestiti con trazodone o gabapentin a basso dosaggio. Altri sintomi da lievi a moderati, in particolare quelli con ansia o depressione associata, possono essere mirati con una prova iniziale di un SSRI.
Se i sintomi sono gravi, una prova di terapia antipsicotica è appropriata se altri metodi di trattamento sono stati esauriti. La decisione di usare un antipsicotico è tipicamente presa quando il beneficio previsto di tale prova supera i rischi potenziali. Questa decisione dovrebbe sempre comportare una discussione con la famiglia o i caregiver per valutare gli obiettivi della cura (ad esempio, evitare l’ospedalizzazione o il posizionamento in una casa di cura, gestire l’aggressività grave). È importante avere una discussione sensibile e informata con la famiglia o i caregiver, affrontando la natura palliativa di questo intervento così come i potenziali rischi. I sintomi target dovrebbero essere identificati, quantificati (frequenza e gravità) e monitorati, e il paziente dovrebbe essere strettamente monitorato per potenziali effetti avversi (ad esempio, con ECG periodici per controllare l’intervallo QT e con test metabolici raccomandati).
Con sintomi angoscianti così comuni, e trattamenti che sono solo modestamente efficaci e tuttavia potenzialmente dannosi, l’enigma di come aiutare al meglio i pazienti e le famiglie rimane sfuggente.
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