Approccio alla linfocitosi

Approccio alla linfocitosi

Cosa ogni medico deve sapere sulla linfocitosi:

I linfociti sono globuli bianchi che servono principalmente come sistema immunitario adattativo del corpo e forniscono immunità umorale o cellulo-mediata contro una varietà di batteri, virus o altri agenti patogeni. Sono composti principalmente da cellule T, B e natural killer (NK), e il corpo in genere mantiene la conta assoluta dei linfociti (ALC) in un intervallo inferiore a 4.000 linfociti per uL. L’aumento della conta dei linfociti al di sopra di questo livello è più comunemente dovuto a una linfocitosi reattiva, la normale risposta dell’organismo a un’infezione acuta o a una condizione infiammatoria.

I meccanismi che portano a un aumento del numero di linfociti circolanti includono una maggiore produzione di linfociti, il rilascio di linfociti già formati nel sangue o la diminuzione della clearance dei linfociti dal sangue. Un’eziologia meno comune di un’elevata conta dei linfociti è la linfocitosi maligna, in cui la conta dei linfociti diventa elevata a causa di un disturbo linfoproliferativo acuto o cronico.

Un’elevata conta dei linfociti da sola è improbabile che causi danni. Pertanto, è essenziale prendersi del tempo per identificare la causa sottostante, poiché il trattamento sarà sostanzialmente diverso tra cause reattive e maligne. Per esempio, la linfocitosi reattiva dovuta a un’infezione virale, come nella mononucleosi infettiva, non richiede alcun trattamento specifico oltre alla cura di supporto. Al contrario, la leucemia linfoblastica acuta (ALL) può presentarsi con un’elevata conta dei linfoblasti che può essere facilmente scambiata per una linfocitosi. Riconoscere una conta elevata di globuli bianchi dovuta a ALL è importante, poiché questa malattia richiede un trattamento rapido con chemioterapia intensiva.

Altre cause di linfocitosi maligna, come la leucemia linfocitica cronica (LLC), mostrano un’ampia gamma di comportamenti clinici e possono o meno richiedere un trattamento rapido a seconda di una varietà di fattori clinici e di laboratorio. La maggior parte delle volte, tuttavia, i disordini linfoproliferativi cronici non richiedono una terapia urgente.

Quali caratteristiche della presentazione mi guideranno verso le possibili cause e i prossimi passi del trattamento:

Anche con conteggi dei linfociti molto elevati, è insolito che i pazienti sviluppino leucostasi o altri segni e sintomi direttamente attribuibili alla linfocitosi. Tuttavia, i segni e i sintomi risultanti dalla condizione responsabile dell’elevata conta dei linfociti possono essere indizi importanti per aiutare a identificare l’eziologia sottostante. Per esempio, un giovane paziente con linfocitosi in presenza di febbre, faringite, affaticamento e splenomegalia potrebbe far pensare alla mononucleosi infettiva. Al contrario, un paziente anziano con linfocitosi in presenza di linfoadenopatia, anemia e trombocitopenia farebbe sospettare una LLC.

Il decorso temporale della linfocitosi può essere un fattore discriminante fondamentale tra eziologie diverse. In generale, la linfocitosi dovuta a un’eziologia infettiva come la mononucleosi aumenta rapidamente e raggiunge il picco nella seconda o terza settimana di malattia. Anche se può persistere fino a 2 mesi, la linfocitosi reattiva è generalmente autolimitata. La linfocitosi maligna può svilupparsi acutamente o più gradualmente, e anche se può aumentare e diminuire, non tende a risolversi senza un trattamento specifico. Il tasso di cambiamento della conta dei linfociti può influenzare le decisioni di trattamento. Per esempio, un tempo di raddoppio dei linfociti inferiore a 6 mesi è una considerazione importante nel decidere quando iniziare il trattamento della LLC.

La morfologia dei linfociti, valutata sullo striscio di sangue periferico, può anche essere un indizio importante sulla possibile causa della linfocitosi. Per esempio, i linfociti atipici con citoplasma generoso e nuclei eccentrici sono spesso visti nella mononucleosi infettiva. Piccoli linfociti dall’aspetto maturo con citoplasma rado accompagnati da linfociti danneggiati (“smudge cells”) si vedono nella LLC. Un’elevata conta di globuli bianchi dovuta alla LLA può mostrare eterogeneità nelle dimensioni delle cellule maligne, con cellule più piccole che vengono facilmente scambiate per linfociti. La presenza di grandi linfoblasti con nucleoli prominenti e citoplasma blu pallido suggerisce l’ALL e non una vera linfocitosi.

Quali studi di laboratorio si devono ordinare per aiutare a fare la diagnosi e come si devono interpretare i risultati?

Si deve ordinare un emocromo completo con differenziale manuale per quantificare accuratamente i globuli bianchi totali (WBC) e la conta assoluta dei linfociti (ALC). L’ALC si calcola moltiplicando la WBC totale per la percentuale di linfociti e dividendo per 100 (ALC = WBC x ). Con i pazienti in cui si sospetta una linfocitosi reattiva, si dovrebbe eseguire un work-up infettivo completo. Questo può includere il test degli anticorpi eterofili (o monospot), test degli anticorpi virali a fluorescenza diretta per l’influenza, RSV (virus respiratorio sinciziale), e altri virus comuni, test HIV, e colture di sangue e gola.

Nei pazienti immunocompromessi, il sangue periferico può essere inviato per test PCR (reazione a catena della polimerasi) virale per escludere EBV (Epstein-Barr virus), CMV (Cytomegalovirus), HSV (herpes simplex virus), HHV (human herpesvirus)-8, e adenovirus. Se questo work-up è negativo, o se si sospetta un’eziologia maligna, la citometria a flusso del sangue periferico dovrebbe essere eseguita per escludere un disordine linfoproliferativo. In generale, la citometria a flusso è definitiva per il rilevamento di blasti o di disordini delle cellule B, anche se va notato che i disordini delle cellule T possono a volte essere difficili da caratterizzare con la citometria a flusso. Se la diagnosi rimane in dubbio, può essere utile determinare la clonalità dei linfociti. Per esempio, l’identificazione del riarrangiamento clonale dei geni dell’immunoglobulina, come visto nelle leucemie/linfomi a cellule B, o il riarrangiamento clonale del recettore delle cellule T nelle leucemie/linfomi a cellule T può aiutare a solidificare una diagnosi.

Anche le catene leggere libere nel siero, se elevate e sbilanciate verso kappa o lambda, possono fornire prove della clonalità dei linfociti. Inoltre, la citogenetica FISH (florescent in-situ hybridization) può essere eseguita sul sangue periferico per valutare i marcatori tipici di un disordine linfoproliferativo. Per esempio, un caso con risultati di citometria a flusso che sono atipici ma coerenti con la LLC può mostrare del 13q14, che supporterebbe ulteriormente la diagnosi di LLC. Se gli studi di cui sopra rimangono inconcludenti, un aspirato di midollo osseo e una biopsia del nucleo possono essere indicati per escludere più definitivamente un’eziologia maligna della linfocitosi.

Quali condizioni possono essere alla base della linfocitosi:

Linfocitosi reattiva

• Infettiva

– Mononucleosi infettiva (più comunemente dovuta a EBV, meno comunemente CMV, infezione primaria HIV-1, adenovirus, o HHV-6).

– Linfocitosi infettiva (di solito nei bambini, può essere estrema, con conteggi WBC occasionalmente superiori a 100.000, si pensa che sia dovuta a enterovirus, anche associati a lieve eosinofilia).

– Altre malattie virali (morbillo, parotite, rosolia, epatite, influenza, varicella, HTLV-1 ).

– Infezione batterica (ben descritta con Bordetella pertussis, Bartonella henselae , tubercolosi).

– Malattie parassitarie (la babesiosi di solito causa linfociti atipici con conta WBC normale, la toxoplasmosi può causare linfociti atipici con conta linfocitaria elevata).

• Non infettivo

– Linfocitosi indotta da stress (visto in traumi, dove può conferire una prognosi sfavorevole, visto anche dopo convulsioni, emergenze cardiache, crisi di falcemia).

– Linfocitosi policlonale persistente delle cellule B (generalmente fumatrici di mezza età, associate a HLA-DR7).

– Reazioni di ipersensibilità (per esempio, legate a farmaci come la fenitoina, malattia del siero).

– Linfocitosi cronica delle cellule NK (può essere associata ad anemia e neutropenia).

– Post-splenectomia (la morfologia tende ad essere di grandi linfociti granulari, in genere persiste per anni).

– Varie (malattia infiammatoria intestinale, vasculite, tireotossicosi, malattia di Addison).

Linfocitosi maligna

• Leucemia linfocitica cronica (LLC)

– La leucemia più comune tra gli adulti nei paesi occidentali, La conta assoluta delle cellule B deve essere maggiore di 5.000 per uL, e tipicamente ha un fenotipo positivo per CD19, CD5, CD23, CD20 (dim), e kappa o lambda (dim).

• Leucemia prolinfocitica (PLL)

– Può essere derivata da cellule B o T. La PLL B può evolvere dalla CLL o presentarsi de novo. La T-PLL ha una prognosi particolarmente sfavorevole.

• Linfocitosi monoclonale delle cellule B (MBL)

– Una condizione premaligna con un fenotipo identico alla LLC e anomalie cromosomiche simili ma meno di 5.000 cellule B per uL. Circa l’1% dei pazienti all’anno sviluppa una progressione verso la LLC che richiede un trattamento.

• Malattia linfoproliferativa dei grandi linfociti granulari (LGL)

– Comportamento clinico vario, solitamente indolente ma può sviluppare altre citopenie e sintomi sistemici.

• Mycosis fungoides

– Sindrome di Sezary, linfociti tipicamente con nucleo “cerebriforme”.

• Leucemia a cellule aride

– Proiezioni caratteristiche simili a capelli, positive per CD25, CD11c, CD103.

• Linfoma non Hodgkin (NHL) con coinvolgimento del midollo

– Fase leucemica vista più comunemente nel linfoma follicolare, mantellare, zona marginale e Burkitt, ma può verificarsi con quasi ogni sottotipo di NHL.

Quando è necessario effettuare esami più aggressivi:

Ogni paziente che presenta una linfocitosi dovrebbe avere un work-up aggressivo per escludere un’eziologia maligna. I pazienti che dovrebbero destare particolare preoccupazione sono quelli con una conta dei linfociti marcatamente elevata (per esempio, superiore a 20.000 per uL), quelli con linfociti dall’aspetto maligno e/o una linfocitosi persistente di più di 3 settimane.

Se il work-up iniziale non è rivelatore di una causa reattiva, o se un’eziologia maligna è altamente sospettata, i seguenti test aggiuntivi dovrebbero essere perseguiti:

• Citometria a flusso del sangue periferico

• Citogenetica del sangue periferico

– Con FISH interfase per anomalie citogenetiche comuni, tra cui del 17p, del 11q, del 13q14, e trisomia 12 vista nella LLC, e t vista nel NHL a cellule mantellari).

• Studi di riarrangiamento del gene dell’immunoglobulina o del recettore delle cellule T

• Biopsia e aspirato del midollo osseo

• La biopsia dei linfonodi può anche essere indicata in casi selezionati

Quali studi di imaging (se presenti) saranno utili?

L’imaging è raramente richiesto nella valutazione e gestione della linfocitosi. Fanno eccezione i pazienti la cui linfocitosi è ritenuta molto probabilmente dovuta a un linfoma non-Hodgkin, i pazienti con linfoadenopatia palpabile, i pazienti con CLL e anomalie citogenetiche sfavorevoli come del 17p o del 11q che possono avere una linfoadenopatia intra-addominale voluminosa non apprezzabile all’esame fisico, e i pazienti con un sospetto di T-ALL, per escludere la presenza di una massa mediastinica.

Quali terapie si devono iniziare immediatamente e in quali circostanze – anche se la causa principale non è stata identificata?

È insolito che sia necessaria una terapia immediata, e si dovrebbe prendere tempo per stabilire una diagnosi definitiva prima di iniziare il trattamento. Un’eccezione è nei pazienti con linfomi aggressivi con malattia circolante, come il linfoma di Burkitt, che possono subire una sindrome di lisi tumorale spontanea. Nei pazienti con queste alterazioni metaboliche, la gestione aggressiva degli elettroliti, la somministrazione precoce di liquidi per via endovenosa, l’allopurinolo e, quando richiesto, il rasburicase, sono tutti interventi importanti per stabilizzare il paziente mentre viene lavorato.

Quali altre terapie sono utili per ridurre le complicazioni?

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Cosa si deve dire al paziente e alla famiglia sulla prognosi?

La prognosi dei pazienti con linfocitosi dipende dall’eziologia della condizione, e le discussioni sulla prognosi con il paziente e la famiglia devono essere rimandate fino a quando non viene stabilita una diagnosi definitiva.

Scenari “What if”.

Se viene trovata una causa identificabile di linfocitosi reattiva come la mononucleosi infettiva, la cura di supporto con osservazione è appropriata. Tuttavia, se la linfocitosi persiste a lungo termine (per esempio, più di 2 mesi), deve essere eseguita una rivalutazione, con una bassa soglia per proseguire gli studi per escludere una sottostante linfocitosi maligna.

Se la linfocitosi è trovata ad intermittenza, non deve essere ignorata e può essere necessaria un’ulteriore valutazione. Per esempio, i pazienti con CLL allo stadio iniziale o NHL indolente possono avere elevazioni borderline della conta dei linfociti che aumentano e diminuiscono, e anche se questi pazienti possono non richiedere un trattamento immediato, il monitoraggio e la valutazione diagnostica definitiva dovrebbero essere eseguiti.

Patofisiologia

La fisiopatologia della linfocitosi varia ampiamente, e dipende dall’eziologia sottostante che guida la condizione, come descritto più in dettaglio negli argomenti che riguardano queste condizioni. Sia nella linfocitosi reattiva che in quella maligna, i meccanismi che portano a un aumento del numero di linfociti circolanti possono includere un aumento della produzione di linfociti, il rilascio di linfociti già formati nel sangue, o una diminuzione della clearance dei linfociti da parte del sistema reticolo-endoteliale.

Quali altre manifestazioni cliniche possono aiutarmi a diagnosticare la linfocitosi

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Quali altri studi di laboratorio possono essere ordinati?

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Quali sono le prove?

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