Gene Interactions
Nel considerare l’identità etnica e la salute, i geni possono essere rilevanti in due ampi sensi. In primo luogo, i pool genici di diversi gruppi etnici possono contenere diverse frequenze di alleli in alcuni loci che sono pertinenti allo stato di salute o ai processi di malattia. Tuttavia, tali differenze da sole sono improbabili per spiegare ampie e pervasive differenze di salute tra i gruppi razziali ed etnici socialmente identificati.
In secondo luogo, il fenotipo conseguente ad un genotipo dato può variare tra i gruppi etnici a causa di interazioni con fattori ambientali. L’ambiente, in questo contesto, è definito per esclusione, come tutte le influenze non codificate nel DNA. Comprende quindi tutti gli altri fattori noti nel capitolo 2, compresi gli effetti prenatali, le influenze nutrizionali, le conseguenze preventive dell’assistenza sanitaria, le pressioni del gruppo dei pari, il livello di istruzione, l’istruzione religiosa, le tossine nelle case e nell’aria e nell’acqua, i rischi professionali, lo stress da lavoro e l’esposizione ad agenti infettivi, tra molti, molti altri.
Si sa molto sul significato eziologico di una vasta gamma di tali fattori ambientali; molto si sa anche sull’influenza dei geni principali e dei sistemi poligenici. Concettualmente, la possibilità di interazioni all’interno e tra questi due ampi domini è stata riconosciuta da tempo. Per varie ragioni, la ricerca che sottolinea e caratterizza queste interazioni è stata meno sviluppata di quanto ci si potrebbe aspettare. Le loro implicazioni per le differenze di salute non sono ancora note, anche se la letteratura accumulata, sia dalla ricerca su modelli umani che animali, è sostanziale. Qui sono citati solo alcuni esempi, ma dovrebbero illustrare la grande complessità e potenza e la sottigliezza a volte sorprendente di queste interazioni.
Negli esseri umani, l’interazione tra due geni principali è implicata nell’eziologia del grande e fiorente problema sanitario del morbo di Alzheimer. Tre diversi alleli – ε2, ε3 e ε4 – sono stati descritti al locus apoE sul cromosoma 19. In generale, il possesso di un allele ε4 è associato a un aumento del rischio di sviluppare la malattia di Alzheimer, e il possesso di due conferisce un rischio maggiore rispetto al possesso di uno. Quest’ultimo risultato, tuttavia, dipende dal genotipo in un altro locus, ACT. Nel caso di un genotipo in quel locus, non c’è differenza nel rischio di avere uno o due alleli ε4 al locus apoE; per un altro genotipo ACT, il rischio è un po ‘elevato, e per il terzo, la differenza di rischio tra uno e due alleli ε4 è cinque volte. Chiaramente, quando si considerano le differenze nella frequenza allelica in diverse popolazioni, può essere necessario preoccuparsi di diadi, triadi o collettivi più grandi di loci.
Un classico studio su modello animale che mostra che l’effetto di diversi genotipi in un locus principale può essere modificato dal background poligenico dell’organismo è il lavoro di Coleman e Hummel (1975). Due copie di un particolare allele in un locus specifico generalmente portano a qualche manifestazione di diabete nei topi, ma in due ceppi diversi ma correlati le sindromi risultanti sono sorprendentemente diverse, con livelli di glucosio nel sangue e peso corporeo che differiscono di due volte, grandi differenze nella durata della vita e ipertrofia delle isole in un ceppo e atrofia nell’altro.
Forse l’illustrazione prototipica dell’interazione tra poligeni e ambiente è quella di Cooper e Zubek (1958), che hanno misurato la capacità di apprendimento del labirinto di due linee di ratti allevati in condizioni ambientali che differivano nella varietà di stimoli che gli animali potevano sperimentare. I due ceppi erano stati allevati selettivamente per le prestazioni del labirinto (Heron, 1935); le linee risultanti “maze-bright” e “maze-dull” differivano sorprendentemente nel numero di errori commessi nell’apprendimento del modello del labirinto e, per forte inferenza, in termini di configurazioni alleliche in un numero sconosciuto di loci poligenici pertinenti alle prestazioni del labirinto. I risultati dell’allevamento differenziale erano che le linee luminose non traevano vantaggio dall’arricchimento, ma quelle scialbe sì; i ratti scialbi non erano influenzati negativamente dall’impoverimento, ma quelli luminosi sì. Numerosi altri studi hanno mostrato simili risposte differenziali in una varietà di fenotipi alle manipolazioni ambientali da parte di gruppi di topi o ratti di genotipi diversi.
Un altro esempio recente sorprendente di interazione gene-ambiente è fornito dallo studio dei loci di tratti quantitativi (QTL) che influenzano la longevità nelle mosche Drosophila. I QTL sono loci che rimangono attualmente anonimi, ma di cui sono note le posizioni cromosomiche approssimative. Vieira et al. (2000) hanno cercato prove dell’effetto di tali loci sulla lunghezza della vita in cinque diverse condizioni ambientali di allevamento. Il risultato straordinario è stato che sono stati identificati 17 QTL, ma nessuno era pertinente a tutti gli ambienti. Alcuni erano efficaci in un solo sesso e in un solo ambiente; altri erano efficaci in entrambi i sessi in un ambiente specifico, ma lo stesso allele era associato a vite più lunghe in un sesso e più brevi nell’altro sesso; alcuni erano efficaci in un sesso in due ambienti, ma con lo stesso allele associato a vite più lunghe in un ambiente e più brevi nell’altro. Tutta la varianza genetica era coinvolta nelle interazioni genotipo x sesso, genotipo x ambiente, o entrambi.
Nel dominio generale della coazione di geni e fattori ambientali, ci sono diverse linee di indagine che dimostrano in modo convincente che gli ambienti non solo possono interagire in senso statistico con fattori genetici, ma possono anche effettivamente influenzare quali geni sono espressi. In una spiegazione eccessivamente semplificata, alcuni ambienti possono accendere e spegnere i geni. Alcuni sottodomini di questa ricerca sono di particolare rilevanza potenziale per il presente argomento, trattando gli effetti di stress di vario tipo sull’espressione genica. Per esempio, una vasta letteratura (riassunta, per esempio, da Hoffman e Parsons, 1991) descrive le osservazioni che suggeriscono che gli ambienti stressanti spesso aumentano l’ereditabilità – la proporzione di varianza fenotipica attribuibile all’influenza collettiva di un sistema poligenico – di una grande varietà di fenotipi in una vasta gamma di organismi. Un importante corpo di dati che si occupa di geni specifici riguarda le proteine “heat-shock” che sono prodotte in Drosophila dopo l’esposizione a un ambiente ad alta temperatura. Queste proteine sembrano proteggere altre proteine nell’organismo dai danni o dalla distruzione dell’ambiente stressante. Un esempio dai mammiferi è l’aumento dei livelli di RNA specifici nelle ghiandole surrenali dei ratti dopo lo stress da immobilizzazione (McMahon et al., 1992). Le influenze biocomportamentali sono chiaramente implicate da uno studio che mostra che il condizionamento pavloviano classico – accoppiando una scossa al piede e uno stimolo uditivo – può far sì che una caratteristica dell’ambiente precedentemente neutra acquisisca la capacità di suscitare un’espressione di un particolare mRNA legata allo stress in regioni del cervello dei ratti (Smith et al., 1992). Queste linee di ricerca sono forse particolarmente rilevanti per le ipotesi riguardanti il ruolo dello stress da discriminazione, come quelle di Thayer e Friedman (2004).