Anche se il periodo di studio è terminato prima di ‘Bethesda 2001’ va sottolineato che il termine AGUS è stato eliminato per evitare confusione con ASC-US e cambiato in AGC-NOS per cellule ghiandolari atipiche non altrimenti specificate.
Secondo il sistema ‘originale’ di Bethesda (1989) o la classificazione di Monaco II modificata da Soost (1989), abbiamo definito le cellule ghiandolari atipiche di significato indeterminato come cellule che non sono state specificate per sito, e che mostrano atipie nucleari che superano evidenti cambiamenti reattivi o riparativi ma mancano di caratteristiche inequivocabili di adenocarcinoma invasivo . Ciò significa che un adenocarcinoma non può essere escluso con certezza. Omettiamo una qualificazione più dettagliata, poiché la bassa riproducibilità di questa categoria citologica è stata generalmente accettata, soprattutto in vista di un’origine precisa . Purtroppo, nonostante questo atteggiamento interpretativo restrittivo, abbiamo dovuto accettare che 8 pazienti avevano solo un esame istologico esocervicale “non rappresentativo” (tabella 4). Oggi il nostro sistema di classificazione corrisponderebbe all’AGC-NOS (cioè cellule ghiandolari atipiche non altrimenti specificate) come raccomandato dal TBS 2001.
AGC-NOS è noto come una diagnosi citologica non comune e dovrebbe rappresentare meno dell’1% del carico di lavoro di un laboratorio. Nello studio attuale (Tabella 2) abbiamo trovato 261 ‘nuovi’ casi di AGC-NOS diagnosticati mediante citologia cervico-vaginale nella nostra popolazione, che rappresentano un tasso di AGC dello 0,05% e sono aumentati dallo 0,01% nel 1990 allo 0,09% nel 1999. Altri laboratori hanno riportato tassi di AGC che vanno dallo 0,09% al 2,5%. La ragione per cui la prevalenza di AGC nella nostra serie è notevolmente inferiore a quella riportata in altri studi può essere dovuta all’esclusione di 25 casi con cellule “epiteliali” atipiche all’inizio degli anni ’90. Alla revisione, questi casi avevano un correlato istopatologico ghiandolare (cioè nove polipi endocervicali, quattordici polipi endometriali, una iperplasia ghiandolare-cistica e un AC endometriale). Durante il periodo di osservazione (1990-1999), c’è stato un significativo aumento continuo (p < 0,001) delle diagnosi citologiche AGC-NOS. Ciò era probabilmente dovuto a una formazione più intensa dei citologi nella nostra istituzione e a una pratica citologica più difensiva in relazione alla mancanza di criteri citologici affidabili. Nella nostra serie la categoria AGC-NOS non è stata utilizzata sistematicamente al posto delle diagnosi inequivocabili di cellule ghiandolari maligne (n = 30 casi) che sono state riportate separatamente. Purtroppo abbiamo trovato una crescente riluttanza dei citologi a dare una previsione inequivocabile di neoplasia ghiandolare. Poiché il numero di diagnosi inequivocabili di cellule ghiandolari maligne è diminuito da 21 casi nel periodo 1990-1994 a 9 casi nel periodo 1995-1999, si deve ammettere anche una concomitante diminuzione dei referti che danno una precisa previsione di neoplasia ghiandolare. Questo può gonfiare anche il tasso di follow-up del cancro associato a AGC-NOS. Al rescreening ai fini del presente studio 13 casi (5%) dei 261 strisci con una diagnosi di AGC hanno dovuto essere riclassificati come diagnosi citologica maligna. D’altra parte, l’aumento degli adenocarcinomi invasivi della cervice e soprattutto dell’endometrio associati alla previsione citologica AGC-NOS può anche essere attribuito ai cambiamenti nelle pratiche cliniche e citologiche. Nel 1992, un programma nazionale organizzato di screening del cancro al seno ha iniziato a rivolgersi alle donne tra i 50 e i 64 anni, raggiungendo un tasso di partecipazione superiore al 50%. Sembra che la stretta collaborazione multidisciplinare (ginecologi, radiologi, citopatologi) avviata da questo programma abbia avuto un effetto secondario di sensibilizzazione sugli operatori sanitari interessati e anche sulle donne invitate. Così sembra che le donne più anziane siano state indirizzate a PAP-smears più frequentemente dopo il 1992. Forse questo ha influenzato in parte la predominanza delle lesioni endometriali dopo l’AGC. Il fatto che tutti i nostri clinici abbiano usato un tampone di cotone per ottenere il campione endocervicale può essere preoccupante. È stato dimostrato da alcuni autori che questa è una tecnica inferiore per ottenere un campione dal canale cervicale e in molti paesi si pone l’accento sul cytobrush. L’alta percentuale di adenocarcinomi endometriali in fase iniziale senza sintomi e la nostra constatazione che la diagnosi primaria di malignità è stata fatta tramite citologia in un numero significativo di casi nella nostra popolazione non supportano l’opinione che l’uso del tampone di cotone sia una tecnica obsoleta. La revisione della cartella nel nostro laboratorio suggerisce che non c’è una probabilità significativamente maggiore che la citologia sia stata fatta in donne con il sospetto clinico di avere una neoplasia endometriale. Infatti, il 33% delle pazienti con un AC endocervicale e il 56% con un AC endometriale erano asintomatiche (Tabella 3). Queste osservazioni sono in contrasto con i risultati di Hare et al. che descrivono il 28,3% di pazienti asintomatiche con AC endocervicale invasivo diagnosticato con la tecnica del cytobrush. Tutti i loro 15 AC endometriali erano sintomatici. Jackson et al. hanno riportato una serie di 34 casi asintomatici con un risultato finale di neoplasia cervicale ghiandolare nel 45% incluso un solo caso di malattia invasiva.
È generalmente accettato che la distinzione citologica tra proliferazioni squamose e/o ghiandolari alterate reattive, infiammatorie, irritative e displastiche o neoplastiche è complessa e può essere controversa sia per i citopatologi che per i patologi chirurgici. In uno studio di Raab SS e collaboratori viene riportata una variabilità interosservatore delle diagnosi dello striscio di Papanicolaou di cellule ghiandolari atipiche di significato indeterminato con una sensibilità di solo 63% e una specificità del 58%. I nostri risultati di follow-up provati dal tessuto sono riassunti nella tabella 4, e raggruppano lo spettro delle potenziali insidie, che erano state riportate anche da altri gruppi. Così 31 dei nostri casi di AGC erano associati a lesioni squamose endocervicali provate dai tessuti, 28 corrispondenti a lesioni intraepiteliali squamose e 3 a carcinomi squamosi invasivi e lesioni benigne come polipi endocervicali ed endometriali irritati o iperplasia ghiandolare. 3 casi erano cambiamenti della reazione di Arias-Stella. A causa della mancanza di criteri citologici sufficientemente precisi delle cellule ghiandolari atipiche, una notevole variabilità inter-osservatore è associata al riconoscimento di AGC. Questo può anche spiegare la persistente percentuale di lesioni displastiche di origine squamosa nella nostra serie come in altri studi (Tabella 5). Il “precedente” AGUS è associato ad una lesione clinicamente significativa di varie proporzioni, che vanno dal 17% fino all’80% dei pazienti. Abbiamo trovato lesioni clinicamente significative nel 56% dei nostri casi AGC-NOS (Tabella 4), suggerendo che tutti i pazienti con una diagnosi AGC-NOS richiedono ulteriori indagini.
La distribuzione per età dei pazienti rappresentata in Fig. 1 ha confermato che le diagnosi di AGC-NOS riguardavano più frequentemente donne di età pari o superiore ai 36 anni, indicando che questa diagnosi citologica dovrebbe essere fatta con attenzione nelle pazienti di età inferiore ai 30 anni per evitare sovradiagnosi e sovratrattamento.
Riferendosi al IAC Task Force Summary del 1998, non c’era un chiaro consenso riguardo alla gestione dei pazienti fino al 2001. In analogia con le linee guida per la gestione delle donne con AGC pubblicate nel 2001 dall’American Society for Colposcopy and Cervical Pathology (ASCCP), si raccomanda oggi una valutazione completa e attenta. Secondo Soofer et al. e Hare et al. e al fine di evitare una gestione inappropriata della paziente a causa di una qualificazione fuorviante (origine endocervicale contro endometriale; tipo di cellule squamose o ghiandolari; atipie cellulari che favoriscono un’eziologia reattiva o neoplastica) sosteniamo un approccio graduale di ogni diagnosi AGC-NOS, compreso l’esame colposcopico, seguito da un curettage della cervice e del corpo per ottenere una diagnosi istologica inequivocabile.
La citologia esfoliativa ha dimostrato di essere una tecnica efficace per l’individuazione delle lesioni squamose precancerose e cancerose della cervice. Questo non è vero per le lesioni endocervicali e soprattutto endometriali di origine ghiandolare. Poiché una sottoclassificazione più dettagliata della categoria AGC può essere un ulteriore fattore di discrepanze citologico-istologiche, preferiamo non qualificare le diagnosi AGC. Anche se il tasso di AGC qui riportato è uno dei più bassi descritti, la nostra serie presenta i più alti tassi di malignità, per lo più in fase iniziale, con lesioni prevalentemente endometriali, nonostante l’uso di tamponi di cotone. In contrasto con alcuni altri studi, tuttavia, la maggior parte delle lesioni erano in realtà ghiandolari, non squamose.