1 Chetosi bovina
La chetosi bovina è in realtà almeno tre diverse sindromi che si verificano nelle vacche durante la lattazione (Kronfeld, 1980; Kronfeld et al., 1983). Le sindromi sono caratterizzate da anoressia, depressione (di solito), chetonemia, chetolattia, chetonuria, ipoglicemia e diminuzione della produzione di latte. Le tre sindromi sono la chetosi da sottoalimentazione, la chetosi alimentare e la chetosi spontanea.
La chetosi da sottoalimentazione si verifica quando una vacca da latte non riceve calorie sufficienti per soddisfare le esigenze di lattazione più il mantenimento del corpo. Questa versione di chetosi può essere convenientemente divisa in chetosi nutrizionale da sottoalimentazione e chetosi secondaria (o complicata). La prima si verifica quando la vacca ha un appetito normale ma le viene data una quantità insufficiente di cibo o una dieta con una bassa densità energetica metabolica. La seconda si verifica quando una vacca ha qualche altra malattia, come l’ipocalcemia, la mastite e la metrite, che sopprime l’appetito e induce la vacca a consumare nutrienti insufficienti. Sotto molti aspetti, la chetosi da sottoalimentazione assomiglia alla chetosi da fame spiegata in precedenza, eccetto che c’è l’ulteriore carico calorico e glicemico della produzione di latte.
La chetosi alimentare si verifica quando i bovini sono stati alimentati con insilati rovinati che contengono quantità eccessive di acido butirrico (Adler et al., 1958; Brouwer e Kijkstra, 1938). Come discusso in precedenza, l’epitelio del rumine ha un’elevata capacità di attivare il butirrato in acetoacetato e 3-idrossibutirrato. In condizioni in cui un eccesso di butirrato è presentato all’epitelio del rumine, grandi quantità di 3-idrossibutirrato saranno prodotte e rilasciate nella circolazione con conseguente chetosi. La chetosi alimentare è quindi in realtà una tossicosi da butirrato.
La chetosi spontanea è probabilmente la più comune, la più studiata, la più controversa e la meno compresa forma di chetosi bovina. Si verifica in vacche da latte ad alta produzione che sono vicine all’apice della lattazione, che hanno accesso ad abbondante mangime di alta qualità e che non hanno altre malattie (Baird, 1982; Kronfeld, 1980). La malattia non è accompagnata da una grave acidosi (Sykes et al., 1941), e il recupero spontaneo è comune anche se c’è una grande diminuzione della produzione di latte (Baird, 1982; Kronfeld, 1980). Ci sono diversi schemi proposti per la patogenesi molecolare della sindrome. Man mano che questi schemi vengono discussi, diventerà evidente che non sono necessariamente mutualmente esclusivi, e più di uno di essi può essere corretto e può essere presente contemporaneamente nello stesso animale.
La teoria più ampiamente accettata della chetosi bovina è la teoria dell’ipoglicemia (Baird, 1982). In questa teoria, l’ipoglicemia è la forza motrice della sindrome e alla fine causa la chetonemia. Le mucche da latte sono selezionate per rimanere nella mandria più per la produzione di latte che per qualsiasi altro fattore. Così, le vacche da latte sono state selezionate per molte generazioni per avere una ghiandola mammaria metabolicamente aggressiva. Questo criterio di selezione ha imposto che la ghiandola mammaria produca una quantità massima di latte con un riguardo secondario per le conseguenze metaboliche per il resto dell’animale. Non è sorprendente, quindi, che occasionalmente la ghiandola mammaria possa ritirare il glucosio dal plasma più rapidamente di quanto il fegato possa rifornirlo, il che porta all’ipoglicemia anche in un animale ben nutrito. L’ipoglicemia porterà alla chetonemia attraverso i meccanismi discussi in precedenza e più avanti in questa discussione. L’ipoglicemia e la chetonemia possono far sì che la vacca sia abbastanza malata da diminuire l’assunzione di cibo. A questo punto, la sindrome assomiglia alla chetosi da sottoalimentazione.
Come spiegato in precedenza, un’alta produzione di latte equivale a un alto tasso di utilizzo del glucosio plasmatico da parte della ghiandola mammaria, che equivale a un alto tasso di gluconeogenesi epatica. In una mucca in lattazione, la concentrazione di glucosio nel plasma rappresenta il punto di equilibrio tra la produzione epatica di glucosio e l’utilizzo periferico del glucosio, con la ghiandola mammaria che è il principale utilizzatore. Se l’utilizzo periferico del glucosio dovesse superare la produzione epatica di glucosio, si verificherebbe un’ipoglicemia. In teoria, l’ipoglicemia in queste circostanze dovrebbe portare a una diminuzione dell’insulina plasmatica e a un aumento dei livelli di glucagone nel plasma. L’insulina plasmatica più bassa e il glucagone plasmatico più alto dovrebbero aumentare l’attività della lipasi ormono-sensibile nel tessuto adiposo, che porterà a un aumento dei livelli plasmatici di LCFA. Di conseguenza, più LCFA raggiungeranno il fegato e supereranno la sua capacità di ossidarli completamente o di riesterificarli, e risulterà un aumento della chetogenesi.
Quali prove supportano questa teoria? In primo luogo, la grande maggioranza delle vacche con chetosi spontanea clinica sono effettivamente ipoglicemiche (Baird et al., 1968; Gröhn et al., 1983; Schwalm e Schultz, 1976). In secondo luogo, le vacche con chetosi spontanea sono solitamente ipoinsulinemiche (Hove, 1974; Schwalm e Schultz, 1976). In terzo luogo, rispetto al periodo di prelattazione, è stato riscontrato che le vacche da latte postpartum hanno livelli elevati di glucagone immunoreattivo nel plasma (De Boer et al., 1985; Manns, 1972), che è ancora maggiore nelle vacche con chetosi (Sakai et al., 1993). In quarto luogo, le vacche chetotiche hanno livelli elevati di LCFA nel plasma (Baird et al., 1968; Ballard et al., 1968; Schwalm e Schultz, 1976).
Sono state effettuate alcune indagini sui meccanismi molecolari della chetogenesi nelle vacche chetotiche del fegato (Baird et al., 1968; Ballard et al., 1968). In particolare, c’è stato interesse per i livelli mitocondriali epatici di ossalacetato. Nella discussione sulla chetogenesi presentata in precedenza, è stato notato che quando si verificano livelli aumentati di LCFA plasmatici, il fegato può riesterificarli o può ossidarli in acetil-CoA. L’acetil-CoA può essere ossidato ad anidride carbonica a condizione che ci sia sufficiente ossalacetato per permettere l’ingresso nel ciclo dell’acido citrico come citrato. Perché il ciclo dell’acido citrico funzioni, ci deve essere anche una quantità sufficiente di ADP disponibile per la fosforilazione, o l’accumulo di NADH rallenterà il ciclo. Se l’acetil-CoA si accumula, l’eccesso sarà deviato nella chetogenesi.
Due studi hanno cercato di indagare le concentrazioni di ossalacetato nel fegato di mucche chetotiche (Baird et al., 1968; Ballard et al., 1968). Sono state utilizzate diverse metodologie per stimare le concentrazioni di ossalacetato; uno studio (Ballard et al., 1968) ha concluso che non c’era alcun cambiamento nella concentrazione di ossalacetato durante la chetosi, e l’altro ha concluso che le concentrazioni di ossalacetato erano inferiori nelle vacche chetotiche che in quelle sane (Baird et al., 1968). In realtà, entrambi gli studi misuravano l’ossalacetato epatico totale piuttosto che l’ossalacetato mitocondriale, che può essere critico nel controllo chetogenico. Tuttavia, non ci sono state prove che indichino che il fegato dei ruminanti dovrebbe essere diverso da quello dei non ruminanti per quanto riguarda il concetto che se il fegato è presentato con sufficienti LCFA, la chetogenesi risulterà. Non ci sono state ricerche sufficienti sul controllo della lipolisi nell’adipe nei ruminanti. In particolare, non ci sono state ricerche sufficienti sulle differenze nei livelli plasmatici degli ormoni lipogenici e lipolitici e sulla sensibilità dell’adipe a questi ormoni nelle popolazioni di vacche suscettibili e non suscettibili alla chetosi. Non importa quanto bassi possano essere i livelli mitocondriali di ossalacetato nel fegato, la chetogenesi non si verificherà ad un tasso significativo senza un precursore sufficiente sotto forma di LCFA, e al contrario, la chetogenesi potrebbe verificarsi con normali livelli di ossalacetato se il fegato fosse presentato con una concentrazione sufficientemente elevata di LCFA.
Si è notato, tuttavia, che i bovini da latte possono diventare chetonemici senza la presenza di ipoglicemia significativa (Ballard et al., 1968; Gröhn et al., 1983). Questo è spesso il caso della chetosi subclinica in cui la chetonemia esiste senza altri segni di chetosi. È stato postulato che c’è un segnale lipolitico di identità sconosciuta per la lipolisi per soddisfare la domanda mammaria di LCFA, che è indipendente dalla concentrazione di glucosio nel plasma (Kronfeld, 1982; Kronfeld et al., 1983). L’aumento dei LCFA plasmatici porta direttamente all’aumento della chetogenesi epatica.
Quando fu osservato per la prima volta che i glucocorticoidi sembravano essere un trattamento efficace per la chetosi spontanea, fu ipotizzato che la malattia fosse dovuta all’insufficienza corticale surrenale (Shaw, 1956). Questa teoria è caduta in disgrazia perché è stato dimostrato che le vacche chetotiche hanno livelli plasmatici di glucocorticoidi più alti delle vacche sane (Robertson et al., 1957). I glucocorticoidi sono efficaci e probabilmente hanno il loro effetto stimolando la proteolisi e inibendo l’uso del glucosio nel muscolo, fornendo così precursori gluconeogenici e glucosio (Bassett et al., 1966; Braun et al., 1970; Reilly e Black, 1973; Robertson, 1966; Ryan e Carver, 1963).
L’efficacia del glucosio o dei precursori del glucosio come trattamenti della chetosi favorisce la teoria ipoglicemizzante. Il glucosio parenterale fornisce un sollievo quasi immediato anche se le ricadute sono comuni (Kronfeld, 1980). I precursori gluconeogenici, come il glicole propilenico, il glicerolo e il propionato di sodio, hanno dimostrato di essere efficaci (Emery et al., 1964; Kauppinen e Gröhn, 1984; Schultz, 1952; Simesen, 1956). Il trattamento delle vacche con somatotropina bovina in una lattazione sembra diminuire la probabilità di chetosi nella lattazione successiva (Lean et al., 1994). Le mucche trattate con somatotropina sembrano avere meno grasso corporeo e più muscoli scheletrici, quindi dopo il parto, c’è meno grasso da mobilitare in LCFA e più proteine da mobilitare come precursore del glucosio. Pertanto, l’ipoglicemia e la successiva acidemia grassa e chetonemia hanno meno probabilità di verificarsi.