Colite neutropenica come complicazione della chemioterapia ad alte dosi per il cancro testicolare refrattario

Abstract

Un uomo di 44 anni ha ricevuto una chemioterapia ad alte dosi con carboplatino, etoposide e ciclofosfamide seguita da trapianto autologo di cellule staminali del sangue periferico per il trattamento del cancro testicolare nonseminomatoso refrattario (seminoma più coriocarcinoma). Il paziente ha sviluppato febbre, diarrea acquosa e dolore addominale a 10 giorni dall’inizio della chemioterapia ad alte dosi. Gli esami radiologici hanno rivelato un ileo adinamico con ispessimento della parete del colon e dell’intestino tenue e ascite crescente nei 3 giorni successivi. Il paziente ha successivamente sofferto di coagulazione intravascolare disseminata, insufficienza renale e iperbilirubinemia nonostante la terapia antibiotica sistemica. L’assistenza medica intensiva ha potuto a malapena evitare l’esito fatale. La colite neutropenica è stata riconosciuta come una complicazione della leucemia acuta o dell’anemia aplastica. Il presente caso indica che questa grave complicazione gastrointestinale può verificarsi in condizioni di profonda neutropenia indotta dalla chemioterapia intensiva per il cancro solido.

Introduzione

La chemioterapia ad alte dosi (HDCT) combinata con il salvataggio con cellule staminali autologhe è una delle terapie di salvataggio più efficaci per il cancro testicolare refrattario (1). Il tasso di remissione completa durevole riportato è di circa il 10-20% anche per i casi pesantemente pretrattati e recidivati. Tuttavia, la tossicità ematologica è grave e vengono riportati circa il 10% di decessi legati al trattamento (1). Qui riportiamo la nostra esperienza di colite neutropenica come complicazione della HDCT per il cancro testicolare refrattario. La colite neutropenica, chiamata anche enteropatia necrotizzante o tiflite, è una grave infezione che si verifica in associazione a una profonda neutropenia (2). Questa sindrome pericolosa per la vita, ma generalmente non riconosciuta, è stata segnalata come complicazione della malattia ematologica come la leucemia acuta, l’anemia aplastica e la neutropenia ciclica. Le caratteristiche cliniche tipiche ma non specifiche sono febbre, diarrea acquosa e dolore addominale diffuso e crampiforme. Il tasso di mortalità riportato è di circa il 21-48% in una recente revisione (2). Un uomo di 44 anni è stato ammesso all’ospedale universitario di Tsukuba nel gennaio 1996 per il trattamento di un cancro testicolare non seminomatoso (seminoma più coriocarcinoma). Era stato trattato con due diversi regimi contenenti cisplatino a dosi convenzionali (tre cicli di cisplatino, vinblastina, bleomicina e tre cicli di cisplatino, actinomicina D, metotrexato) per metastasi solitarie nel polmone presso l’ospedale distaccato. Non aveva una storia di colite prima e durante la chemioterapia a dosi convenzionali. La chemioterapia ha indotto una risposta completa transitoria; tuttavia, una nuova metastasi polmonare in via di sviluppo con aumento del livello sierico di β-subunità della gonadotropina corionica umana è stata rivelata 4 settimane dopo l’ultima dose convenzionale di chemioterapia. Abbiamo scelto di utilizzare l’HDCT con salvataggio autologo con cellule staminali del sangue periferico (PBSC) per il trattamento di questo caso refrattario. Il consenso informato è stato ottenuto prima della raccolta delle PBSC e dell’HDCT. Le PBSC sono state raccolte tre volte utilizzando Hemonetics V 50 durante la rigenerazione del midollo osseo dopo l’ultimo ciclo di chemioterapia a dosi convenzionali. È stata effettuata un’ulteriore stimolazione con fattore stimolante le colonie di granulociti ricombinanti (G-CSF) a una dose giornaliera di 5 µg/kg. Il regime chemioterapico era secondo quello del Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (3), che consisteva in una dose totale di 1500 mg/m2 di carboplatino, 1200 mg/m2 di etoposide e 100 mg/kg di ciclofosfamide (CPA) in un ciclo. Carboplatino ed etoposide sono stati somministrati in tre dosi divise nei giorni -7, -5 e -3. La CPA è stata somministrata nei giorni -5 e -3. Ciprofloxacina 600 mg al giorno per via orale e fluconasol 200 mg al giorno per via orale sono stati somministrati come profilassi antibatterica e antifungina a partire dal giorno -3. Successivamente, 3,9 × 108 cellule/kg di cellule mononucleari (1,7 × 106 cellule/kg di cellule CD34-positive contate da un citometro a flusso Facscan) sono state reinfuse il giorno 0. Lo stesso giorno è iniziata l’infusione endovenosa di G-CSF ricombinante a una dose giornaliera di 5 µg/kg. La conta dei globuli bianchi (WBC) al giorno 0 era di 1000/mm3 e il paziente è stato trasferito in una stanza privata con isolamento inverso. Successivamente, la conta dei globuli bianchi è scesa a 200/mm3 il giorno 2. Lo stesso giorno è iniziata una lieve diarrea senza anomalie all’esame addominale. Una grave leucocitopenia con una conta WBC <500/mm3 è continuata fino al giorno 9, come illustrato nella Fig. 1. Il decorso clinico del paziente fino al giorno 2 era quasi soddisfacente, tranne che per la nausea moderata, la perdita di appetito e un leggero vomito, probabilmente dovuto ai farmaci antitumorali. Il giorno successivo, il paziente ha cominciato a lamentarsi di dolori addominali, diarrea acquosa massiccia e vomito, con febbre alta di oltre 39°C. È stata iniziata una nutrizione parenterale totale e sono stati somministrati per via endovenosa panipenem/betamipron, amikacina solfato e fluconasolo. Nonostante la terapia antibiotica sistemica, le sue condizioni sono peggiorate rapidamente. C’erano suoni intestinali diminuiti con tenerezza e distensione addominale generalizzata. Una radiografia addominale semplice il giorno 6 ha mostrato un addome quasi privo di gas ad eccezione dell’ansa del duodeno, come mostrato nella Fig. 2. Questi risultati radiografici addominali erano in netto contrasto con la marcata distensione addominale rivelata dall’esame fisico. L’ecografia addominale ha rivelato un ispessimento ecogeno della parete del colon, un intestino anecogeno pieno di liquido e un volume moderato di ascite. Fu fatta una diagnosi clinica di ileo adinamico con enterocolite grave e fu iniziata la somministrazione di vancomicina da un tubo nasogastrico. La vancomicina sistemica è stata aggiunta dal giorno successivo. I risultati di laboratorio hanno mostrato prove di coagulazione intravascolare disseminata e un aumento dei livelli di creatinina e bilirubina nel siero durante i giorni seguenti. Il giorno 9, la produzione di urina era diminuita a meno di 30 ml/h. Prontamente, è stata eseguita una terapia anti-endotossina e anti-shock, compresa l’emoperfusione diretta con fibre legate alla polimixina B (4) e la somministrazione di steroidi in bolo. Entro poche ore dall’inizio della terapia anti-endotossina, è stata ripristinata una produzione adeguata di urina. Successivamente, il paziente ha mantenuto uno stato cardiovascolare quasi stabile. Tuttavia, una grave trombocitopenia con emorragia gastrointestinale è continuata per le 2 settimane seguenti, che hanno richiesto ripetute trasfusioni di globuli rossi e piastrine. Il paziente continuò ad essere febbricitante, ma il ritorno del normale movimento intestinale fu confermato dall’esame fisico addominale e dalla radiografia il giorno 24. Gli antibiotici furono sospesi il giorno 34 e il paziente divenne afebbrile. Il paziente si è ripreso bene dall’infezione; tuttavia, in seguito ha avuto una ricaduta del cancro con metastasi cerebrali ed è morto 5 mesi dopo.

Tutti gli antibiotici usati nel presente caso sono stati iniziati prima della conferma batteriologica. L’organismo specifico che ha contribuito alla setticemia non è chiaro, perché ripetute emocolture non hanno rilevato alcun organismo. La coltura delle feci all’inizio dei sintomi ha mostrato un lievito che ha suggerito la presenza di Candida. Il test delle feci per la tossina di Clostridium difficile era negativo. Due diversi organismi sono stati rilevati ripetutamente durante il periodo febbrile, Enterococcus faesium dal succo gastrico e Staphylococcus aureus resistente alla meticillina dall’espettorato. Entrambi i ceppi hanno mostrato un’alta resistenza a vari antibiotici tranne la vancomicina.

Discussione

La colite neutropenica si pensa sia sviluppata da diversi meccanismi, compresa la soppressione della risposta immunitaria locale o sistemica, il danno fisico alla mucosa intestinale indotto da farmaci antitumorali e una flora intestinale anormale (2). Ettighausen (2) ha sottolineato che la colite neutropenica rappresenta una sindrome patologica piuttosto che una malattia discreta. Starnes et al. (5) hanno usato il termine enteropatia neutropenica per descrivere una condizione simile. Le caratteristiche patologiche dell’intestino colpito includono edema mucosale e transmurale, emorragia, ulcerazione e necrosi mucosale o transmurale con perforazione (2). Un certo numero di organismi enterici tra cui Escherichia, Pseudomonas, Klebsiella e Candida sono stati riportati come organismi patogeni in questa sindrome (2,6). Le caratteristiche cliniche tipiche ma non specifiche sono la febbre, la diarrea acquosa e il dolore addominale diffuso e crampiforme nel contesto di una grave neutropenia. Non ci sono risultati di laboratorio o radiologici specifici per stabilire una diagnosi precoce e definitiva. Il rilevamento di un ispessimento della parete del colon tramite ecografia addominale o TAC è considerato utile per suggerire la progressione della sindrome (7). Il tasso di mortalità riportato è di circa il 21-48% in una recente revisione. C’è ancora qualche controversia nella gestione della colite neutropenica, cioè la terapia conservativa o la terapia chirurgica. Generalmente, il sanguinamento intestinale continuato dopo il recupero della mielosoppressione e la perforazione intraperitoneale libera sono considerati come indicazioni assolute per l’operazione. Nel caso presente, abbiamo scelto la terapia conservativa basata sulle ragioni che (1) la terapia anti-endotossina e anti-shock era efficace nella stabilizzazione dello stato cardiovascolare, (2) non c’era prova di perforazione intraperitoneale libera e (3) l’ecografia ha suggerito che una vasta gamma del colon e del piccolo intestino era coinvolta.

La colite neutropenica è stata ampiamente riportata come una complicazione della leucemia e altre malattie ematologiche. Al contrario, lo sviluppo di questa complicazione nei pazienti sottoposti a chemioterapia per il cancro solido è raro, con solo segnalazioni sporadiche in letteratura (8-10). Sebbene sia stato utilizzato un ampio spettro di regimi di chemioterapia nei casi di cancro solido, il denominatore comune in tutti i casi era la neutropenia (10). La HDCT combinata con il salvataggio con cellule staminali autologhe è una delle terapie di salvataggio più efficaci per il cancro testicolare refrattario (1). Il tasso di remissione completa durevole riportato è di circa il 10-20% anche per i casi pesantemente pretrattati e recidivati. Tuttavia, una grave mielosoppressione è ancora inevitabile nella HDCT nonostante i recenti miglioramenti nella cura di supporto (11,12). Complicazioni gastrointestinali come la diarrea, probabilmente dovuta al danno alla mucosa intestinale indotto dai farmaci, sono anche frequentemente osservate nella HDCT (11,12). Nel presente caso, la diarrea è iniziata al secondo giorno di HDCT (5 giorni dopo l’ultima iniezione di farmaci antitumorali). Poiché l’insorgenza dei sintomi gastrointestinali è stata relativamente precoce, il danno alla mucosa indotto dai farmaci potrebbe essere stato responsabile dei primi sintomi. Tuttavia, il successivo rapido deterioramento delle condizioni generali con lo sviluppo di ileo adinamico non è solitamente visto nella HDCT per il cancro ai testicoli. Anche se la diagnosi tramite esame patologico o TAC non poteva essere fatta, le caratteristiche cliniche erano compatibili con quelle dei casi riportati in letteratura. Nel caso presente, la colite neutropenica è stata pensata per essere precipitata da diversi meccanismi, compreso il danno alla mucosa indotto da farmaci, la neutropenia grave e l’infezione opportunistica sotto farmaci antibatterici e antifungini profilattici.

In conclusione, il caso presente indica che la colite neutropenica può verificarsi in pazienti che ricevono HDCT per il cancro solido. Quindi la frequenza di questa grave complicazione può essere prevista per aumentare come un numero crescente di pazienti con tumori solidi sono sottoposti a HDCT. Il riconoscimento tempestivo dei segni predittivi come la diarrea acquosa massiva, lo sviluppo di ileo adinamico e l’ispessimento della parete del colon è una chiave per la gestione appropriata di questa grave complicazione.

Abbreviazioni

• HDCT

  chemioterapia ad alte dosi

• PBSC

  cellule staminali del sangue perifericostaminali del sangue

• G-CSF

  fattore stimolante le colonie di granulocitistimolante le colonie di granulociti

• CPA

  ciclofosfamide

• WBC

  cellule bianche del sangue