Come vedere un ricordo

Per qualcuno che non è un superfan di Sherlock, la neuroscienziata cognitiva Janice Chen conosce il dramma poliziesco di successo della BBC meglio di molti. Con l’aiuto di uno scanner cerebrale, spia cosa succede nella testa degli spettatori quando guardano il primo episodio della serie e poi descrive la trama.

Chen, ricercatrice alla Johns Hopkins University di Baltimora, Maryland, ha sentito ogni sorta di variazioni su una scena iniziale, quando una donna flirta con il famoso detective distaccato in un obitorio. Alcune persone trovano Sherlock Holmes maleducato, mentre altri pensano che sia ignaro delle avances nervose della donna. Ma Chen e i suoi colleghi hanno trovato qualcosa di strano quando hanno scansionato il cervello degli spettatori: quando persone diverse hanno raccontato la loro versione della stessa scena, i loro cervelli hanno prodotto modelli di attività notevolmente simili1.

Chen è tra un numero crescente di ricercatori che utilizzano l’imaging cerebrale per identificare i modelli di attività coinvolti nella creazione e nel richiamo di un ricordo specifico. Le potenti innovazioni tecnologiche nelle neuroscienze umane e animali nell’ultimo decennio stanno permettendo ai ricercatori di scoprire regole fondamentali su come i ricordi individuali si formano, si organizzano e interagiscono tra loro. Usando tecniche per etichettare i neuroni attivi, per esempio, i team hanno localizzato i circuiti associati al ricordo di uno stimolo doloroso nei roditori e hanno riattivato con successo quei percorsi per attivare il ricordo. E negli esseri umani, gli studi hanno identificato le firme di ricordi particolari, che rivelano alcuni dei modi in cui il cervello organizza e collega i ricordi per aiutare il ricordo. Queste scoperte potrebbero un giorno aiutare a rivelare perché i ricordi falliscono nella vecchiaia o nella malattia, o come i falsi ricordi si insinuano nelle testimonianze oculari. Queste intuizioni potrebbero anche portare a strategie per migliorare l’apprendimento e la memoria.

Il lavoro rappresenta una drammatica partenza dalla precedente ricerca sulla memoria, che ha identificato luoghi e meccanismi più generali. “I risultati dei roditori e degli esseri umani si stanno davvero unendo”, dice la neuroscienziata Sheena Josselyn dell’Hospital for Sick Children di Toronto, Canada. “Non posso immaginare di voler guardare qualcos’altro”.

Alla ricerca dell’engram

La traccia fisica di un singolo ricordo – chiamata anche engram – ha a lungo eluso la cattura. Lo psicologo americano Karl Lashley fu uno dei primi a perseguirla e dedicò gran parte della sua carriera alla ricerca. A partire da circa 1916, ha addestrato i ratti a correre attraverso un semplice labirinto, e poi ha distrutto un pezzo di corteccia, la superficie esterna del cervello. Poi li mise di nuovo nel labirinto. Spesso il tessuto cerebrale danneggiato faceva poca differenza. Anno dopo anno, la posizione fisica dei ricordi dei ratti rimaneva sfuggente. Riassumendo la sua ambiziosa missione nel 1950, Lashley scrisse2: “A volte sento, nel rivedere le prove sulla localizzazione della traccia di memoria, che la conclusione necessaria è che l’apprendimento semplicemente non è possibile.”

La memoria, si scopre, è un processo altamente distribuito, non relegato a qualsiasi regione del cervello. E diversi tipi di memoria coinvolgono diversi insiemi di aree. Molte strutture che sono importanti per la codifica e il recupero della memoria, come l’ippocampo, si trovano al di fuori della corteccia – e Lashley in gran parte li ha mancati. La maggior parte dei neuroscienziati ora crede che una data esperienza provochi un sottoinsieme di cellule in queste regioni per sparare, cambiare la loro espressione genica, formare nuove connessioni e alterare la forza di quelle esistenti – cambiamenti che collettivamente memorizzano un ricordo. Il ricordo, secondo le teorie attuali, si verifica quando questi neuroni si accendono di nuovo e riproducono i modelli di attività associati all’esperienza passata.

Gli scienziati hanno elaborato alcuni principi di base di questo quadro generale. Ma testare teorie di livello superiore su come gruppi di neuroni immagazzinano e recuperano specifici bit di informazione è ancora impegnativo. Solo nell’ultimo decennio le nuove tecniche per etichettare, attivare e silenziare specifici neuroni negli animali hanno permesso ai ricercatori di individuare con precisione quali neuroni compongono una singola memoria (vedi “Manipolare la memoria”).

Josselyn ha contribuito a guidare questa ondata di ricerca con alcuni dei primi studi per catturare neuroni engram nei topi3. Nel 2009, lei e il suo team hanno aumentato il livello di una proteina chiave della memoria chiamata CREB in alcune cellule dell’amigdala (un’area coinvolta nell’elaborazione della paura), e hanno dimostrato che questi neuroni erano particolarmente propensi a sparare quando i topi imparavano, e successivamente ricordavano, un’associazione paurosa tra un tono uditivo e le scosse ai piedi. I ricercatori hanno pensato che se queste cellule CREB-boosted erano una parte essenziale dell’engramma della paura, allora eliminarle avrebbe cancellato la memoria associata al tono e rimosso la paura degli animali di esso. Così il team ha usato una tossina per uccidere i neuroni con aumentati livelli di CREB, e gli animali hanno definitivamente dimenticato la loro paura.

Alcuni mesi dopo, il gruppo di Alcino Silva all’Università della California, Los Angeles, ha ottenuto risultati simili, sopprimendo i ricordi di paura nei topi inibendo biochimicamente i neuroni che producono CREB4. Nel processo, hanno anche scoperto che in qualsiasi momento, le cellule con più CREB sono più eccitabili elettricamente rispetto ai loro vicini, il che potrebbe spiegare la loro disponibilità a registrare le esperienze in arrivo. “In parallelo, i nostri laboratori hanno scoperto qualcosa di completamente nuovo – che ci sono regole specifiche con cui le cellule diventano parte dell’engram”, dice Silva.

Ma questi tipi di studi sulla soppressione della memoria abbozzano solo metà dell’engram. Per provare al di là di ogni dubbio che gli scienziati stavano effettivamente osservando gli engrammi, dovevano produrre anche ricordi su richiesta. Nel 2012, il gruppo di Susumu Tonegawa al Massachusetts Institute of Technology di Cambridge ha riferito di aver creato un sistema che potrebbe fare proprio questo.

Per manipolare geneticamente le cellule cerebrali nei topi, i ricercatori hanno potuto etichettare i neuroni che sparano con una proteina sensibile alla luce. Hanno preso di mira i neuroni dell’ippocampo, una regione essenziale per l’elaborazione della memoria. Con il sistema di etichettatura acceso, gli scienziati hanno dato agli animali una serie di scosse ai piedi. I neuroni che rispondevano alle scosse producevano la proteina sensibile alla luce, permettendo ai ricercatori di individuare le cellule che costituiscono la memoria. Potrebbero quindi innescare questi neuroni per sparare usando la luce laser, facendo rivivere la memoria sgradevole per i topi5. In uno studio di follow-up, il team di Tonegawa ha messo i topi in una nuova gabbia e ha dato delle scosse ai piedi, riattivando allo stesso tempo i neuroni che formavano l’engramma di una gabbia “sicura”. Quando i topi sono stati riportati nella gabbia sicura, si sono bloccati per la paura, dimostrando che il ricordo pauroso era associato erroneamente a un luogo sicuro6. Il lavoro di altri gruppi ha dimostrato che una tecnica simile può essere utilizzata per etichettare e quindi bloccare una data memoria7,8.

Questa raccolta di lavoro da più gruppi ha costruito un caso forte che la traccia fisiologica di una memoria – o almeno i componenti chiave di questa traccia – può essere appuntato a neuroni specifici, dice Silva. Eppure, i neuroni in una parte dell’ippocampo o dell’amigdala sono solo una piccola parte dell’engramma della paura del piede, che coinvolge viste, odori, suoni e innumerevoli altre sensazioni. “Probabilmente si trova in 10-30 diverse regioni del cervello – è solo un’ipotesi azzardata”, dice Silva.

Un pennello più ampio

I progressi nella tecnologia di imaging cerebrale negli esseri umani stanno dando ai ricercatori la possibilità di ingrandire e guardare l’attività cerebrale che compone un engramma. La tecnica più utilizzata, la risonanza magnetica funzionale (fMRI), non può risolvere i singoli neuroni, ma mostra invece macchie di attività in diverse aree del cervello. Convenzionalmente, la fMRI è stata utilizzata per individuare le regioni che rispondono più fortemente a vari compiti. Ma negli ultimi anni, potenti analisi hanno rivelato i modelli distintivi, o firme, dell’attività cerebrale che appaiono quando le persone ricordano particolari esperienze. “È una delle rivoluzioni più importanti nelle neuroscienze cognitive”, dice Michael Kahana, un neuroscienziato dell’Università della Pennsylvania a Philadelphia.

Lo sviluppo di una tecnica chiamata multi-voxel pattern analysis (MVPA) ha catalizzato questa rivoluzione. A volte chiamato decodifica del cervello, il metodo statistico alimenta tipicamente i dati fMRI in un algoritmo informatico che impara automaticamente i modelli neurali associati a specifici pensieri o esperienze. Come studente laureato nel 2005, Sean Polyn – ora neuroscienziato alla Vanderbilt University di Nashville, Tennessee – ha contribuito a condurre uno studio seminale applicando per la prima volta la MVPA alla memoria umana9. Nel suo esperimento, i volontari hanno studiato immagini di personaggi famosi, luoghi e oggetti comuni. Utilizzando i dati fMRI raccolti durante questo periodo, i ricercatori hanno addestrato un programma per computer per identificare i modelli di attività associati allo studio di ciascuna di queste categorie.

In seguito, mentre i soggetti giacevano nello scanner ed elencavano tutti gli elementi che potevano ricordare, le firme neurali specifiche della categoria riapparivano pochi secondi prima di ogni risposta. Prima di nominare una celebrità, per esempio, è emerso il modello di attività “simile alla celebrità”, compresa l’attivazione di un’area della corteccia che elabora i volti. È stata una delle prime prove dirette che quando le persone recuperano un ricordo specifico, il loro cervello rivisita lo stato in cui si trovava quando ha codificato quelle informazioni. “È stato un documento molto importante”, dice Chen. “Considero il mio lavoro un discendente diretto”.

Chen e altri hanno da allora raffinato le loro tecniche per decodificare i ricordi con sempre maggiore precisione. Nel caso degli studi di Chen su Sherlock, il suo gruppo ha scoperto che i modelli di attività cerebrale in 50 scene dell’episodio di apertura potevano essere chiaramente distinti gli uni dagli altri. Questi modelli erano notevolmente specifici, a volte distinguendo le scene che includevano o meno Sherlock, e quelle che si verificavano all’interno o all’esterno.

Presso l’ippocampo e in diversi centri di elaborazione di alto livello come la corteccia mediale posteriore, i ricercatori hanno visto gli stessi modelli di visione della scena svolgersi come ogni persona ha poi raccontato l’episodio – anche se le persone hanno descritto scene specifiche in modo diverso1. Hanno anche osservato un’attività cerebrale simile in persone che non avevano mai visto lo spettacolo, ma avevano sentito i racconti di altri su di esso10.

“È stata una sorpresa che vediamo quella stessa impronta digitale quando persone diverse stanno ricordando la stessa scena, descrivendola con le loro parole, ricordandola in qualsiasi modo vogliano ricordare”, dice Chen. I risultati suggeriscono che il cervello – anche nelle regioni di ordine superiore che elaborano la memoria, i concetti e la cognizione complessa – può essere organizzato in modo più simile tra le persone di quanto ci si aspetti.

Fondere i ricordi

Come le nuove tecniche forniscono uno sguardo all’engramma, i ricercatori possono iniziare a studiare non solo come si formano i singoli ricordi, ma come i ricordi interagiscono tra loro e cambiano nel tempo.

Alla New York University, la neuroscienziata Lila Davachi sta usando la MVPA per studiare come il cervello ordina i ricordi che condividono contenuti sovrapposti. In uno studio del 2017 con Alexa Tompary, allora studente laureato nel suo laboratorio, Davachi ha mostrato ai volontari le immagini di 128 oggetti, ciascuno abbinato a una delle quattro scene – una scena di spiaggia appariva con una tazza, per esempio, e poi una tastiera; un paesaggio urbano era abbinato a un ombrello, e così via. Ogni oggetto appariva con una sola scena, ma molti oggetti diversi apparivano con la stessa scena11. All’inizio, quando i volontari abbinavano gli oggetti alle scene corrispondenti, ogni oggetto suscitava un modello di attivazione cerebrale diverso. Ma una settimana dopo, i modelli neurali durante questo compito di richiamo erano diventati più simili per gli oggetti abbinati alla stessa scena. Il cervello aveva riorganizzato i ricordi in base alle informazioni condivise sulla scena. “Questo raggruppamento potrebbe rappresentare l’inizio dell’apprendimento del ‘succo’ delle informazioni”, dice Davachi.

Il raggruppamento dei ricordi correlati potrebbe anche aiutare le persone a utilizzare la conoscenza precedente per imparare cose nuove, secondo la ricerca della neuroscienziata Alison Preston dell’Università del Texas a Austin. In uno studio del 2012, il gruppo di Preston ha scoperto che quando alcune persone vedono una coppia di immagini (come un pallone da basket e un cavallo), e più tardi vedono un’altra coppia (come un cavallo e un lago) che condivide un elemento comune, il loro cervello riattiva il modello associato alla prima coppia12. Questa riattivazione sembra legare insieme quelle coppie di immagini correlate; le persone che mostravano questo effetto durante l’apprendimento erano più brave a riconoscere una connessione successiva – implicita, ma mai vista – tra le due immagini che non apparivano insieme (in questo caso, il pallone da basket e il lago). “Il cervello sta facendo connessioni, rappresentando informazioni e conoscenze che sono al di là della nostra osservazione diretta”, spiega Preston. Questo processo potrebbe aiutare in una serie di attività quotidiane, come la navigazione in un ambiente non familiare deducendo relazioni spaziali tra pochi punti di riferimento noti. Essere in grado di collegare pezzi di informazioni correlate per formare nuove idee potrebbe anche essere importante per la creatività, o immaginare scenari futuri.

In uno studio successivo, Preston ha iniziato a sondare il meccanismo dietro il collegamento della memoria, e ha scoperto che i ricordi correlati possono fondersi in una singola rappresentazione, soprattutto se i ricordi sono acquisiti in stretta successione13. In una notevole convergenza, il lavoro di Silva ha anche scoperto che i topi tendono a collegare due ricordi formati strettamente nel tempo. Nel 2016, il suo gruppo ha osservato che quando i topi hanno imparato a temere le scosse dei piedi in una gabbia, hanno anche iniziato a esprimere paura verso una gabbia innocua che avevano visitato poche ore prima14. I ricercatori hanno dimostrato che i neuroni che codificano una memoria sono rimasti più eccitabili per almeno cinque ore dopo l’apprendimento, creando una finestra in cui potrebbe formarsi un engramma parzialmente sovrapposto. Infatti, quando hanno etichettato i neuroni attivi, il team di Silva ha scoperto che molte cellule hanno partecipato a entrambe le memorie della gabbia.

Questi risultati suggeriscono alcuni dei meccanismi neurobiologici che collegano i ricordi individuali in idee più generali sul mondo. “La nostra memoria non è solo sacche e isole di informazioni”, dice Josselyn. “In realtà costruiamo concetti, e colleghiamo cose che hanno fili comuni tra loro”. Il costo di questa flessibilità, tuttavia, potrebbe essere la formazione di ricordi falsi o difettosi: I topi di Silva hanno avuto paura di una gabbia innocua perché il loro ricordo di essa si è formato così vicino nel tempo ad un ricordo pauroso di una gabbia diversa. Estrapolando singole esperienze in concetti astratti e nuove idee si rischia di perdere qualche dettaglio dei singoli ricordi. E man mano che le persone recuperano i ricordi individuali, questi potrebbero diventare collegati o confusi. “La memoria non è un fenomeno stabile”, dice Preston.

I ricercatori ora vogliono esplorare come i ricordi specifici si evolvono nel tempo, e come potrebbero essere rimodellati, distorti o addirittura ricreati quando vengono recuperati. E con la capacità di identificare e manipolare i singoli neuroni engram negli animali, gli scienziati sperano di rafforzare le loro teorie su come le cellule immagazzinano e servono le informazioni – teorie che sono state difficili da testare. “Queste teorie sono vecchie e molto intuitive, ma non conoscevamo davvero i meccanismi dietro di esse”, dice Preston. In particolare, individuando i singoli neuroni che sono essenziali per determinati ricordi, gli scienziati possono studiare più in dettaglio i processi cellulari con cui i neuroni chiave acquisiscono, recuperano e perdono informazioni. “Siamo in una specie di età dell’oro in questo momento”, dice Josselyn. “Abbiamo tutta questa tecnologia per porre alcune domande molto vecchie”.