Coreg CR

FARMACOLOGIA CLINICA

Meccanismo d’azione

Carvedilolo è una miscela racemica in cui l’attività bloccante non selettiva deiβ-adrenocettori è presente nell’enantiomero S(-) e l’attività bloccante α1-adrenergica è presente in entrambi gli enantiomeri R(+) e S(-) con uguale potenza. Il carvedilolo non ha attività simpaticomimetica intrinseca.

Farmacodinamica

Infarto e disfunzione ventricolare sinistra dopo infarto miocardico

La base per gli effetti benefici del carvedilolo in pazienti con insufficienza cardiaca e in pazienti con disfunzione ventricolare sinistra dopo un infarto miocardico acuto non è nota. La relazione concentrazione-risposta per la β1-blocco in seguito alla somministrazione di COREG CR è equivalente (±20%) alle compresse di carvedilolo a rilascio immediato.

Ipertensione

Il meccanismo con cui il β-blocco produce un effetto antipertensivo non è stato stabilito.

L’attività di blocco del β-adrenoricettore è stata dimostrata in studi su animali e sull’uomo mostrando che il carvedilolo (1) riduce la gittata cardiaca in soggetti normali; (2) riduce la tachicardia indotta dall’esercizio e/o dall’isoproterenolo; e (3) riduce l’ortostatictachicardia riflessa. Significativo effetto di blocco del β-adrenoricettore è solitamente seenwithin 1 ora di somministrazione del farmaco.

α1-adrenoricettore attività di blocco è beendemonstrated in studi umani e animali, dimostrando che carvedilol (1) attenua gli effetti pressori di fenilefrina, (2) provoca vasodilatazione, e (3) riduce la resistenza vascolare periferica. Questi effetti contribuiscono alla riduzione della pressione sanguigna e di solito sono visti entro 30 minuti di somministrazione del farmaco.

A causa dell’attività di blocco del recettore α1 del carvedilolo, la pressione sanguigna è abbassata più in piedi che in posizione supina e possono verificarsi sintomi di ipotensione posturale (1,8%), compresi rari casi di sincope. In seguito alla somministrazione orale, quando si è verificata ipotensione posturale, è stata transitoria ed è poco comune quando il carvedilolo a rilascio immediato viene somministrato con il cibo alla dose iniziale raccomandata e gli incrementi di titolazione sono seguiti attentamente.

In uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, l’effetto β1-bloccante di COREG CR, misurato dalla risposta della frequenza cardiaca all’ergometria submassimale in bicicletta, ha dimostrato di essere equivalente a quello osservato con carvedilolo a rilascio immediato allo stato stazionario in soggetti adulti con ipertensione essenziale.

In soggetti ipertesi con funzione renale normale, le dosi terapeutiche di carvedilolo hanno diminuito la resistenza vascolare renale con nessun cambiamento nella velocità di filtrazione glomerulare o nel flusso plasmatico renale. I cambiamenti nell’escrezione di sodio, potassio, acido urico e fosforo nei pazienti ipertesi con funzione renale normale erano simili dopo carvedilolo e placebo.

Carvedilolo ha poco effetto sulle catecolamine plasmatiche, sull’aldosterone plasmatico o sui livelli di elettroliti, ma riduce significativamente l’attività della renina plasmatica quando viene dato per almeno 4 settimane. Aumenta anche i livelli di peptide natriuretico atriale.

Farmacocinetica

Assorbimento

Carvedilolo è rapidamente ed estesamente assorbito dopo la somministrazione orale di compresse a rilascio immediato di carvedilolo, con una biodisponibilità assoluta di circa 25% a 35% dovuta ad un significativo grado di metabolismo di primo passaggio. Le capsule a rilascio prolungato COREG CR hanno circa l’85% della biodisponibilità delle compresse a rilascio immediato di carvedilolo. Per i dosaggi corrispondenti, l’esposizione (AUC, Cmax, concentrazione di fondo) del carvedilolo in capsule a rilascio prolungato COREG CR è equivalente a quella delle compresse a rilascio immediato di carvedilolo quando entrambe vengono somministrate con il cibo. L’assorbimento di carvedilolo da COREG CR è più lento e più prolungato rispetto alle concentrazioni di picco di carvedilolo a rilascio immediato raggiunte circa 5 ore dopo la somministrazione. Le concentrazioni plasmatiche di carvedilolo aumentano in modo dose-proporzionale nell’intervallo di dosaggio di COREG CR da 10 a 80 mg. Within-subject e between-subjectvariability per AUC e Cmax è simile per COREG CR e immediate-releasecarvedilol.

Effect of Food: La somministrazione di COREG CR con un pasto ricco di grassi ha portato ad aumenti (~20%) dell’AUC e della Cmax rispetto al COREGCR somministrato con un pasto standard. Diminuzioni dell’AUC (27%) e della Cmax (43%) sono state osservate quando COREG CR è stato somministrato a digiuno rispetto alla somministrazione dopo un pasto standard. COREG CR deve essere assunto con il cibo.

In uno studio con soggetti adulti, spruzzare il contenuto della capsula COREG CR su salsa di mele non sembra avere un effetto significativo sull’esposizione complessiva (AUC) rispetto alla somministrazione della capsula intatta dopo un pasto standard, ma ha portato ad una diminuzione della Cmax (18%).

Distribuzione

Carvedilolo è più del 98% legato alle proteine plasmatiche, principalmente all’albumina. Il legame plasma-proteine è indipendente dalla concentrazione nell’intervallo terapeutico. Carvedilolo è una base, lipophiliccompound con un volume di distribuzione allo stato stazionario di circa 115 L, che indica una distribuzione sostanziale nei tessuti extravascolari.

Metabolismo ed escrezione

Carvedilolo è ampiamente metabolizzato. In seguito alla somministrazione orale di carvedilolo radiomarcato a volontari sani, il carvedilolo rappresentava solo circa il 7% della radioattività totale nel plasma, come misurato dall’AUC. Meno del 2% della dose è stato escreto invariato nelle urine. Carvedilolis metabolizzato principalmente da ossidazione dell’anello aromatico e glucuronidazione. I metaboliti ossidativi sono ulteriormente metabolizzati per coniugazione viaglucuronidazione e solfatazione. I metaboliti del carvedilolo sono escreti principalmente attraverso la bile nelle feci. Demetilazione e idrossilazione all’anello di thephenol producono 3 metaboliti attivi con β-recettore che blocca activity.Based su studi preclinici, il 4′-hydroxyphenyl metabolita è approximately13 volte più potente di carvedilol per β-blockade.

Compared with carvedilol, the 3 active metabolitesexhibit debole attività vasodilating. Le concentrazioni plasmatiche dei metaboliti attivi sono circa un decimo di quelle osservate per il carvedilolo e hanno una farmacocinetica simile a quella del genitore.

Il carvedilolo subisce un primo metabolismo stereoselettivo con livelli plasmatici di R(+)-carvedilolo circa 2 o 3 volte più alti di S(-)-carvedilolo dopo la somministrazione orale di COREG CR in soggetti sani. La clearance apparente è di 90 L per h e 213 L per h per R(+)-e S(-)-carvedilolo, rispettivamente.

I principali enzimi P450 responsabili del metabolismo di R(+) e S(-)-carvedilolo nei microsomi epatici umani sono CYP2D6 e CYP2C9 e in misura minore CYP3A4, 2C19, 1A2 e 2E1. Si pensa che il CYP2D6 sia l’enzima principale nella 4′- e 5′-idrossilazione del carvedilolo, con un potenziale contributo del 3A4. CYP2C9 è pensato per essere di primaria importanza nella via di O-metilazione di S(-)-carvedilolo.

Carvedilolo è soggetto agli effetti del geneticpolymorphism con i poveri metabolizzatori di debrisoquin (un marcatore per il citocromoP450 2D6) che mostrano da 2 a 3 volte più alte concentrazioni plasmatiche diR(+)-carvedilolo rispetto ai metabolizzatori estesi. Al contrario, i livelli plasmatici di S(-)-carvedilolo sono aumentati solo dal 20% al 25% circa nei poormetabolizzatori, indicando che questo enantiomero è metabolizzato in misura minore dal citocromo P450 2D6 rispetto al R(+)-carvedilolo. La farmacocinetica del carvedilolo non sembra essere diversa nei poveri metabolizzatori di S-mefenitoina (pazienti con deficit del citocromo P450 2C19).

Popolazioni specifiche

Infarto

Dopo la somministrazione di carvedilolo a rilascio immediato, le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario di carvedilolo e dei suoi enantiomeri sono aumentate proporzionalmente nell’intervallo di dosi in soggetti con insufficienza cardiaca.Rispetto ai soggetti sani, i soggetti con insufficienza cardiaca avevano valori medi di AUC e Cmax aumentati per il carvedilolo e i suoi enantiomeri, con valori fino al 50% – 100% più alti osservati in 6 soggetti con insufficienza cardiaca NYHA classe IV. L’emivita di eliminazione terminale media per il carvedilolo era simile a quella osservata nei soggetti sani.

Per i livelli di dose corrispondenti, la farmacocinetica allo stato stazionario del carvedilolo (AUC, Cmax, concentrazioni di fondo) osservata dopo la somministrazione di COREG CR a soggetti con insufficienza cardiaca cronica (lieve, moderata e grave) era simile a quella osservata dopo la somministrazione di compresse di carvedilolo a rilascio immediato.

Ipertensione

Per i livelli di dose corrispondenti, la farmacocinetica (AUC, Cmax e concentrazioni di fondo scala) osservata con la somministrazione di COREG CR era equivalente (±20%) a quella osservata con le compresse a rilascio immediato di carvedilolo dopo la somministrazione ripetuta in soggetti con ipertensione essenziale.

Geriatrico

I livelli plasmatici di carvedilolo sono in media circa il 50% più alti negli anziani rispetto ai soggetti giovani dopo la somministrazione di carvedilolo a rilascio immediato.

Malattia epatica

Nessuno studio è stato eseguito con COREG CR in soggetti con malattia epatica. Rispetto ai soggetti sani, i soggetti con grave compromissione epatica (cirrosi) mostrano un aumento da 4 a 7 volte dei livelli di carvedilolo. Il carvedilolo è controindicato nei pazienti con grave compromissione epatica.

Malattia renale

Nessuno studio è stato eseguito con COREG CR in soggetti con compromissione renale. Sebbene il carvedilolo sia metabolizzato principalmente dal fegato, è stato riportato che le concentrazioni plasmatiche di carvedilolo sono aumentate nei pazienti con insufficienza renale dopo la somministrazione di carvedilolo a rilascio immediato. Sulla base dei dati medi dell’AUC, sono state osservate concentrazioni plasmatiche di carvedilolo superiori di circa il 40%-50% nei soggetti ipertesi con insufficienza renale da moderata a grave rispetto a un gruppo di controllo di soggetti ipertesi con funzione renale normale. Tuttavia, i range dei valori AUC erano simili per entrambi i gruppi. I cambiamenti nei livelli plasmatici medi di picco erano meno pronunciati, approssimativamente dal 12% al 26% più alti nei soggetti con funzione renale compromessa.

Consistente con il suo alto grado di legame alle proteine plasmatiche, il carvedilolo non sembra essere eliminato significativamente dall’emodialisi.

Interazioni farmaco-farmaco

Siccome il carvedilolo subisce un sostanziale metabolismo ossidativo, il metabolismo e la farmacocinetica del carvedilolo possono essere influenzati dall’induzione o inibizione degli enzimi del citocromo P450.

I seguenti studi di interazione farmacologica sono stati eseguiti con compresse di carvedilolo a rilascio intermedio.

Amiodarone

In uno studio farmacocinetico condotto su 106 soggetti giapponesi con insufficienza cardiaca, la co-somministrazione di piccole dosi di carico e di mantenimento di amiodarone con carvedilolo ha portato ad un aumento di almeno 2 volte nelle concentrazioni di depressione allo stato stazionario di S(-)-carvedilolo.

Cimetidina

In uno studio farmacocinetico condotto su 10 soggetti maschi sani, la cimetidina (1.000 mg al giorno) ha aumentato l’AUC allo stato stazionario del carvedilolo del 30% senza alcun cambiamento nella Cmax.

Digossina

Dopo la somministrazione concomitante di carvedilolo (25 mg una volta al giorno) e digossina (0,25 mg una volta al giorno) per 14 giorni, l’AUC allo stato stazionario e le concentrazioni di fondo della digossina sono aumentate rispettivamente del 14% e del 16% in 12 soggetti ipertesi.

Glyburide

In 12 soggetti sani, la somministrazione combinata di carvedilolo (25 mg una volta al giorno) e una singola dose di glyburide non ha portato a un’interazione farmacocinetica clinicamente rilevante per entrambi i composti.

Idroclorotiazide

Una singola dose orale di carvedilolo 25 mg non ha alterato la farmacocinetica di una singola dose orale di idroclorotiazide 25 mg in 12 soggetti con ipertensione. Allo stesso modo, l’idroclorotiazide non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica del carvedilolo.

Rifampicina

In uno studio farmacocinetico condotto su 8 soggetti maschi sani, la rifampicina (600 mg al giorno per 12 giorni) ha diminuito l’AUC e la Cmax del carvedilolo di circa il 70%.

Torsemide

In uno studio su 12 soggetti sani, la somministrazione orale combinata di carvedilolo 25 mg una volta al giorno e torsemide 5 mg una volta al giorno per 5 giorni non ha portato ad alcuna differenza significativa nella loro farmacocinetica rispetto alla somministrazione dei farmaci da soli.

Warfarin

Il carvedilolo (12,5 mg due volte al giorno) non ha avuto un effetto sui rapporti del tempo di protrombina allo stato stazionario e non ha alterato la farmacocinetica di R(+)- e S(-)-warfarin dopo la somministrazione concomitante con warfarin in 9 volontari sani.

Studi clinici

Il supporto per l’uso di COREG CR capsule a rilascio prolungato per il trattamento dell’insufficienza cardiaca da lieve a grave e per i pazienti con disfunzione ventricolare sinistra in seguito a infarto miocardico si basa sull’equivalenza dei parametri farmacocinetici e farmacodinamici (β1-blocco) tra COREG CR e carvedilolo a rilascio immediato.

Gli studi clinici eseguiti con carvedilolo a rilascio immediato nell’insufficienza cardiaca e nella disfunzione ventricolare sinistra dopo l’infarto miocardico sono presentati di seguito.

Infarto

Un totale di 6.975 soggetti con insufficienza cardiaca da lieve a grave sono stati valutati in studi controllati con placebo e attivi controllati con carvedilolo a rilascio immediato.

Mild-to-Moderate Heart Failure

Carvedilol è stato studiato in 5 studi multicentrici, controllati con placebo, e in 1 studio controllato in modo attivo (studio COMET) che ha coinvolto soggetti con insufficienza cardiaca da lieve a moderata.

Quattro studi multicentrici statunitensi, in doppio cieco, controllati con placebo hanno arruolato 1.094 soggetti (696 randomizzati a carvedilolo) con insufficienza cardiaca NYHA classeII-III e frazione di eiezione inferiore o uguale a 0,35. I soggetti sono stati assegnati agli studi in base alla capacità di esercizio. Uno studio in doppio cieco, controllato con placebo, condotto in Australia e Nuova Zelanda ha arruolato 415 soggetti (la metà randomizzati al carvedilolo a rilascio immediato) con insufficienza cardiaca meno grave. Tutti i protocolli hanno escluso i soggetti che avrebbero dovuto subire un trapianto di cuore durante i 7,5-15 mesi di follow-up in doppio cieco. Tutti i soggetti randomizzati avevano tollerato un corso di 2 settimane su carvedilolo a rilascio immediato 6.25 mgtwice daily.

In ogni studio, c’era un punto finale primario, oprogressione dell’insufficienza cardiaca (1 studio USA) o tolleranza all’esercizio (2 trialsmeeting USA obiettivi di iscrizione e lo studio Australia-Nuova Zelanda). C’erano molti punti finali secondari specificati in questi studi, compresa la classificazione NYHA, le valutazioni globali del paziente e del medico e l’ospedalizzazione cardiovascolare.Altre analisi non pianificate prospetticamente includevano la somma dei decessi e dei ricoveri cardiovascolari totali. In situazioni in cui gli end point primari di uno studio non mostrano un beneficio significativo del trattamento, l’assegnazione di valori di significatività agli altri risultati è complessa, e tali valori devono essere interpretati con cautela.

I risultati degli studi statunitensi e australiani-neozelandesi erano i seguenti:

Progressione lenta dell’insufficienza cardiaca: Uno studio multicentrico statunitense (366 soggetti) aveva come end point primario la somma di mortalità cardiovascolare, ospedalizzazione cardiovascolare e aumento sostenuto dei farmaci per l’insufficienza cardiaca. La progressione dell’insufficienza cardiaca è stata ridotta, durante un follow-up medio di 7 mesi, del 48% (P = 0,008).

Nello studio Australia-Nuova Zelanda, la morte e le ospedalizzazioni totali sono state ridotte di circa il 25% in 18-24 mesi. Nei 3 studi più grandi degli Stati Uniti, la morte e i ricoveri totali sono stati ridotti del 19%, 39% e 49%, nominalmente statisticamente significativi negli ultimi 2 studi. I risultati dell’Australia-Nuova Zelanda erano statisticamente borderline.

Misure funzionali: Nessuno degli studi multicentrici aveva la classificazione NYHA come punto finale primario, ma tutti questi studi l’avevano come punto finale secondario. C’era almeno una tendenza al miglioramento della classe NYHA in tutti gli studi. La tolleranza allo sforzo era il punto finale primario in 3 studi; in nessuno è stato trovato un effetto statisticamente significativo.

Misure soggettive: La qualità della vita legata alla salute, misurata con un questionario standard (un punto finale primario in 1 studio), non è stata influenzata dal carvedilolo. Tuttavia, le valutazioni globali dei pazienti e degli investigatori hanno mostrato un miglioramento significativo nella maggior parte degli studi.

Mortalità: La morte non era un punto finale pre-specificato in nessuno studio, ma è stata analizzata in tutti gli studi. Nel complesso, in questi 4 studi statunitensi, la mortalità è stata ridotta, nominalmente in modo significativo in 2 studi.

Lo studio COMET

In questo studio in doppio cieco, 3.029 soggetti con insufficienza cardiaca NYHAclass II-IV (frazione di eiezione ventricolare sinistra inferiore o uguale al 35%) sono stati randomizzati a ricevere carvedilolo (dose target: 25 mg due volte al giorno) o metoprololo tartrato a rilascio immediato (dose target: 50 mg due volte al giorno). L’età media dei soggetti era di circa 62 anni, 80% weremales, e la frazione di eiezione ventricolare sinistra media al basale era 26%.Approximately 96% dei soggetti aveva NYHA classe II o III heart failure.Concomitant trattamento incluso diuretici (99%), ACE inibitori (91%), digitalis (59%), aldosterone antagonisti (11%), e “statina” lipidi-abbassamento agenti (21%).The durata media di follow-up era 4.8 anni. La dose media di carvedilolo era di 42 mg al giorno.

Lo studio aveva 2 punti finali primari: mortalità per tutte le cause e il composito di morte più ospedalizzazione per qualsiasi motivo. I risultati diCOMET sono presentati nella tabella 5 qui sotto. La mortalità per tutte le cause ha avuto la maggior parte del peso statistico ed è stato il principale fattore determinante della dimensione dello studio. La mortalità per tutte le cause era del 34% nei soggetti trattati con carvedilolo ed era del 40% nel gruppo metoprololo a rilascio immediato (P = 0,0017; hazard ratio = 0,83, 95% CI:0,74 a 0,93). L’effetto sulla mortalità era principalmente dovuto a una riduzione della morte cardiovascolare. La differenza tra i 2 gruppi rispetto al punto finale composto non era significativa (P = 0,122). La sopravvivenza media stimata era di 8,0 anni con carvedilolo e 6,6 anni con metoprololo a rilascio immediato.

Tabella 5: Risultati di COMET

Non è noto se questa formulazione di metoprololo a qualsiasi dose o questa bassa dose di metoprololo in qualsiasi formulazione ha alcun effetto sulla sopravvivenza o ospedalizzazione in pazienti con insufficienza cardiaca. Pertanto, questo trialextends il tempo in cui carvedilolo manifesta benefici sulla sopravvivenza in heartfailure, ma non è la prova che carvedilolo migliora il risultato rispetto alla formulazione di metoprololo (TOPROL-XL ®) con benefici in insufficienza cardiaca.

Severe Heart Failure (COPERNICUS)

In uno studio in doppio cieco, 2.289 soggetti con insufficienza cardiaca a riposo o con sforzo minimo e frazione di eiezione ventricolare sinistra inferiore al 25% (media 20%), nonostante digitalici (66%), diuretici (99%) e ACEinibitori (89%) sono stati randomizzati a placebo o carvedilolo. Il carvedilolo è stato dosato da una dose iniziale di 3,125 mg due volte al giorno alla dose massima tollerata o fino a 25 mg due volte al giorno per un minimo di 6 settimane. La maggior parte dei soggetti ha raggiunto la dose target di 25 mg. Lo studio è stato condotto in Europa orientale e occidentale, negli Stati Uniti, in Israele e in Canada. Un numero simile di soggetti per gruppo (circa 100) si è ritirato durante il periodo di titolazione.

Il punto finale primario dello studio era la mortalità per tutte le cause, ma la mortalità specifica per causa e il rischio di morte o di ospedalizzazione (totale, cardiovascolare, o insufficienza cardiaca) sono stati anche esaminati. I dati dello studio in via di sviluppo sono stati seguiti da un comitato di monitoraggio dei dati, e le analisi di mortalità sono state aggiustate per questi sguardi multipli. Lo studio è stato interrotto dopo un follow-up mediano di 10 mesi a causa di una riduzione osservata del 35% della mortalità (dal 19,7% per paziente-anno sul placebo al 12,8% sul carvedilolo, hazard ratio 0,65, 95% CI: da 0,52 a 0,81, P = 0,0014, aggiustato) (vedi Figura 1).I risultati di COPERNICUS sono riportati nella Tabella 6.

Tabella 6: Risultati dello studio COPERNICUS in soggetti con grave insufficienza cardiaca

Figura 1: Analisi di sopravvivenza per COPERNICUS (Intent-to-Treat)

L’effetto sulla mortalità era principalmente il risultato di una riduzione del tasso di morte improvvisa tra i soggetti senza peggioramento dell’insufficienza cardiaca.

Le valutazioni globali dei pazienti, in cui i soggetti trattati con carvedilolo sono stati confrontati con il placebo, erano basate su autovalutazioni pre-specificate e periodiche dei pazienti riguardo al fatto che lo stato clinico post-trattamento mostrava un miglioramento, un peggioramento o nessun cambiamento rispetto al basale. I soggetti trattati con carvedilolo hanno mostrato miglioramenti significativi nelle valutazioni globali rispetto a quelli trattati con placebo in COPERNICUS.

Il protocollo ha anche specificato che i ricoveri sarebbero stati valutati. Meno soggetti con carvedilolo a rilascio immediato rispetto al placebo sono stati ricoverati per qualsiasi motivo (372 contro 432, P= 0,0029), per motivi cardiovascolari (246 contro 314, P = 0,0003), o per il peggioramento della cardiopatia (198 contro 268, P = 0,0001).

Il carvedilolo a rilascio immediato ha avuto un effetto coerente e benefico sulla mortalità per tutte le cause così come i punti finali combinati di mortalità per tutte le cause più l’ospedalizzazione (totale, CV, o per insufficienza cardiaca) nella popolazione complessiva dello studio e in tutti i sottogruppi esaminati, compresi uomini e donne, anziani e non anziani, neri e non neri, e diabetici e non diabetici (vedi Figura 2).

Figura 2: Effetti sulla mortalità per sottogruppi inCOPERNICUS

Anche se gli studi clinici hanno utilizzato il dosaggio due volte al giorno, i dati clinici farmacologici e farmacocinetici forniscono una base ragionevole per concludere che il dosaggio una volta al giorno con COREG CR dovrebbe essere adeguato nel trattamento dello scompenso cardiaco.

Disfunzione ventricolare sinistra a seguito di infarto miocardico

CAPRICORN era uno studio in doppio cieco che confrontava il placebo carvediloland in 1.959 soggetti con un recente infarto miocardico (entro 21 giorni) e frazione di eiezione ventricolare sinistra inferiore o uguale al 40%, con (47%) o senza sintomi di insufficienza cardiaca. I soggetti a cui è stato somministrato il carvedilolo hanno ricevuto6,25 mg due volte al giorno, titolato come tollerato a 25 mg due volte al giorno. I soggetti dovevano avere una pressione sanguigna sistolica superiore a 90 mm Hg, un rategreater cuore seduto di 60 battiti al minuto, e nessuna controindicazione all’uso di β-bloccante. Il trattamento dell’infarto indice incluso aspirina (85%), IV o oraleβ-bloccanti (37%), nitrati (73%), eparina (64%), trombolitici (40%), e angioplastica acuta (12%). Il trattamento di base comprendeva ACE-inibitori o bloccanti del recettore dell’angiotensina (97%), anticoagulanti (20%), agenti per la riduzione dei lipidi (23%) e diuretici (34%). Le caratteristiche di base della popolazione includevano un’età media di 63 anni, 74% maschi, 95% caucasici, pressione sanguigna media 121/74mm Hg, 22% con diabete e 54% con una storia di ipertensione. Il dosaggio medio di carvedilolo era di 20 mg due volte al giorno; la durata media del follow-up era di 15 mesi.

La mortalità per tutte le cause era del 15% nel gruppo placebo e del 12% nel gruppo carvedilolo, indicando una riduzione del rischio del 23% nei soggetti trattati con carvedilolo (95% CI: dal 2% al 40%, P = 0,03), come mostrato nella Figura 3. Gli effetti sulla mortalità in vari sottogruppi sono mostrati nella Figura 4. Quasi tutti i decessi sono stati cardiovascolari (che sono stati ridotti del 25% da carvedilolo), e la maggior parte di questi decessi sono stati improvvisi o legati al fallimento della pompa (entrambi i tipi di morte sono stati ridotti da carvedilolo). Un altro end point dello studio, la mortalità totale e l’ospedalizzazione per tutte le cause, non ha mostrato un miglioramento significativo.

C’è stata anche una riduzione significativa del 40% dell’infarto miocardico fatale o non fatale osservato nel gruppo trattato con carvedilolo (95% CI: 11% a 60%, P = 0,01). Una simile riduzione del rischio di infarto miocardico è stata osservata anche in una meta-analisi di studi controllati con placebo di carvedilolo nell’insufficienza cardiaca.

Figura 3: Analisi di sopravvivenza per CAPRICORN(Intent-to-Treat)

Figura 4: Effetti sulla mortalità per sottogruppi in CAPRICORN

Anche se gli studi clinici hanno utilizzato un dosaggio due volte al giorno, i dati clinici farmacologici e farmacocinetici forniscono una base ragionevole per concludere che il dosaggio una volta al giorno di COREG CR dovrebbe essere adeguato nel trattamento della disfunzione ventricolare sinistra dopo l’infarto miocardico.

Ipertensione

Una sperimentazione in doppio cieco, randomizzata, controllata con placebo, di 8 settimane ha valutato gli effetti di COREG CR 20 mg, 40 mg e 80 mg una volta al giorno in 338 soggetti con ipertensione essenziale (pressione sanguigna diastolica seduta maggiore o uguale a 90 e minore o uguale a 109 mm Hg). Dei 337 soggetti valutabili, un totale di 273 soggetti (81%) ha completato lo studio. Dei 64 (19%) soggetti ritirati dalla sperimentazione, 10 (3%) erano dovuti a eventi avversi, 10 (3%) erano dovuti alla mancanza di efficacia; i restanti 44 (13%) si sono ritirati per altri motivi. L’età media dei soggetti era approssimativamente 53 anni, il 66% erano maschi, e la pressione arteriosa sistolica media seduta (SBP) e DBP al basale erano 150 mm Hg e 99 mm Hg, rispettivamente.La titolazione della dose si è verificata a intervalli di 2 settimane.

Riduzioni statisticamente significative della pressione arteriosa come misurata dal monitoraggio della pressione sanguigna ambulatoriale di 24 ore (ABPM) sono state osservate con ogni dose di COREG CR rispetto al placebo. I cambiamenti medi sottratti dal placebo rispetto al basale nella SBP/DBP media erano -6,1/-4,0 mm Hg, -9,4/-7,6 mm Hg e -11,8/-9,2 mm Hg per COREG CR 20 mg, 40 mg e 80 mg, rispettivamente.I cambiamenti medi sottratti dal placebo rispetto al basale nella media di depressione (media delle ore 20-24) SBP/DBP erano -3,3/-2,8 mm Hg, -4,9/-5,2 mm Hg e -8,4/-7,4 mm Hg per COREG CR 20 mg, 40 mg e 80 mg, rispettivamente. Il rapporto placebo-corretto da picco a picco (da 3 a 7 ore) era approssimativamente 0,6 per COREG CR 80 mg. In questo studio, le valutazioni del monitoraggio ABPM delle 24 ore hanno dimostrato riduzioni statisticamente significative della pressione sanguigna con COREG CR per tutto il periodo di dosaggio (Figura 5).

Figura 5: Cambiamenti dalla linea di base nella pressione sanguigna sistolica e nella pressione sanguigna diastolica misurata dall’ABPM delle 24 ore

Il carvedilolo a rilascio immediato è stato studiato in 2 studi controllati con placebo che hanno utilizzato il dosaggio due volte al giorno, a dosi giornaliere totali di 12. 5-50 mg.In questi e altri studi, la dose iniziale non ha superato i 12,5 mg. A 50 mg al giorno, COREG ha ridotto la pressione sanguigna di depressione seduta (12 ore) di circa 9/5.5mm Hg; a 25 mg al giorno l’effetto era di circa 7.5/3.5 mm Hg. Confronti della pressione sanguigna da picco a picco hanno mostrato un rapporto da picco a picco per la risposta alla pressione sanguigna di circa il 65%. La frequenza cardiaca è scesa di circa 7,5 battiti al minuto a 50 mg al giorno. In generale, come è vero per altri β-bloccanti, le risposte weresmaller in soggetti neri che non neri. Non c’erano differenze legate all’età o al sesso nella risposta. La risposta alla pressione sanguigna dose-correlata wasaccompanied da un aumento dose-correlato di effetti avversi.

Hypertension With Type 2 Diabetes Mellitus

In uno studio in doppio cieco (GEMINI), carvedilolo, aggiunto a unACE inibitore o bloccante del recettore dell’angiotensina, è stato valutato in un populationwith mild-to-moderate ipertensione e ben controllato il diabete mellito di tipo 2. L’HbA1c media al basale era del 7,2%. COREG è stato titolato a una dose media di 17,5 mg due volte al giorno e mantenuto per 5 mesi. COREG non ha avuto alcun effetto negativo sul controllo glicemico, sulla base delle misure di HbA1c (cambiamento medio dal basale di 0,02%, 95% CI: -0,06 a 0,10, P = NS).