Correlati clinici e fisiologici dell’irritabilità nella depressione: Results from the Netherlands Study of Depression and Anxiety

Abstract

Obiettivo. I pazienti depressi irritabili e non irritabili differiscono per caratteristiche demografiche e cliniche. Abbiamo indagato se questo si estende alle misure psicologiche e fisiologiche. Metodo. Abbiamo confrontato pazienti depressi unipolari irritabili e non irritabili sulla sintomatologia, personalità e misure (psico)fisiologiche (cortisolo, colesterolo e variabilità della frequenza cardiaca). La sintomatologia è stata rivalutata dopo un anno, e abbiamo anche confrontato i pazienti depressi che erano irritabili o non irritabili in entrambi i punti temporali (Irr++ versus Irr–). Risultati. Quasi la metà (46%; ) del campione è stata classificata come irritabile. Questi pazienti hanno ottenuto punteggi più alti sulla gravità della depressione, ansia, sintomi ipomaniaci e variabili psicologiche. Nessuna differenza è stata osservata sui marcatori fisiologici dopo la correzione per la gravità della depressione. Lo stesso schema è stato trovato quando si sono confrontati i gruppi Irr++ e Irr–. Conclusioni. I pazienti depressi irritabili e non irritabili differiscono sulle variabili cliniche e psicologiche, ma non sui marcatori fisiologici attualmente studiati. La rilevanza clinica della distinzione e il significato dei sintomi ipomaniaci rimangono da dimostrare.

1. Introduzione

Non tutti i sintomi che sono prevalenti nella depressione maggiore fanno parte dei suoi criteri diagnostici. Per esempio, la maggior parte dei pazienti depressi sperimenta livelli significativi di ansia. Anche l’irritabilità è riportata da molti. Nei bambini, l’irritabilità è il sintomo più comune della depressione ed è uno dei criteri diagnostici. Due studi recenti hanno esaminato il significato clinico dell’irritabilità nella depressione negli adulti. In un campione comunitario di pazienti depressi, circa la metà dei 955 pazienti con depressione unipolare nel corso della vita erano irritabili anche durante il loro episodio peggiore, come misurato con un elemento del Composite International Diagnostic Interview. I pazienti depressi che hanno ottenuto un punteggio positivo sull’irritabilità avevano un’età più giovane di insorgenza e tassi più elevati di disturbo da deficit di attenzione/iperattività, disturbo oppositivo-defiant, disturbo esplosivo intermittente, distimia e disturbi d’ansia in comorbilità. Un secondo studio ha confrontato i pazienti depressi con e senza irritabilità sulla base della voce irritabilità di un’intervista sintomatica standardizzata. I pazienti depressi irritabili (; 46%) hanno riferito più ansia, solitudine e fastidio da fastidi quotidiani, e più tentativi di suicidio precedenti rispetto ai pazienti depressi non irritabili.

La ricerca precedente dello stesso gruppo si è concentrata su un sottotipo di depressione caratterizzato dalla presenza di attacchi di rabbia, in altre parole da disturbi nella regolazione dell’irritabilità. Circa il 40% dei pazienti depressi ambulatoriali ha avuto uno o più attacchi di rabbia durante il mese precedente. Rispetto ai pazienti depressi senza attacchi di rabbia, questi pazienti avevano livelli più elevati di ostilità, ansia, somatizzazione, livelli di colesterolo più alti, più psicopatologia dell’asse II, un rischio maggiore di disfunzione cardiaca e un’età più giovane di insorgenza della depressione. I pazienti depressi con attacchi di rabbia hanno anche mostrato una risposta smussata alla serotonina (5-HT) agonista fenfluramina. Rispetto ai controlli sani, i pazienti depressi con attacchi di rabbia hanno mostrato un’attivazione differenziale dei circuiti orbitofrontali-limbici dopo un compito di induzione della rabbia.

È stato suggerito che l’irritabilità può anche essere una caratteristica del disturbo bipolare (spettro) non riconosciuto. Non è stato ancora studiato in che misura l’irritabilità durante un episodio depressivo predice lo sviluppo del disturbo bipolare. Tuttavia, altre caratteristiche del disturbo bipolare, come l’età precoce di insorgenza, suicidalità, storia familiare, maggiore ricorrenza degli episodi, e la depressione atipica non sono stati trovati per essere più comune nel depresso irritabile.

Il presente studio aveva due obiettivi. Il primo obiettivo era quello di indagare se il profilo psicologico e biologico che è stato trovato per i pazienti depressi con attacchi di rabbia si applica anche ai pazienti depressi con irritabilità. Abbiamo confrontato pazienti ambulatoriali con depressione unipolare irritabile e non irritabile su marcatori demografici, clinici, psicologici e biologici che erano stati precedentemente associati con impulsività, aggressività o attacchi di rabbia. Questi marcatori includono personalità, reattività cognitiva, variabilità della frequenza cardiaca, colesterolo e cortisolo. Abbiamo ipotizzato che i pazienti depressi che riportano irritabilità avrebbero ottenuto un punteggio più alto sull’ansia e la suicidalità, più basso sulla gradevolezza, e più alto sulla reattività all’aggressività. Ci aspettavamo anche che la depressione irritabile sarebbe stata associata a una minore variabilità della frequenza cardiaca, a concentrazioni più basse di colesterolo e a livelli più elevati di cortisolo, in particolare l’aumento del cortisolo al risveglio. Il secondo obiettivo era quello di indagare l’associazione dell’irritabilità nella depressione con le caratteristiche della (ipo-)mania. Per questo, abbiamo misurato i sintomi (ipo-)maniacali negli stessi pazienti.

2. Metodi

2.1. Partecipanti

I partecipanti sono stati selezionati dal Netherlands Study of Depression and Anxiety (NESDA). Questo studio di coorte segue 2.981 partecipanti adulti nel corso di 8 anni. Gli intervistati del NESDA sono stati reclutati nella comunità e attraverso le strutture di assistenza primaria e secondaria. Il campione totale del NESDA contiene 2.329 individui con una diagnosi di depressione, distimia e/o un disturbo d’ansia, e 652 partecipanti sani. I partecipanti con una diagnosi di disturbo bipolare, un disturbo psicotico, un disturbo ossessivo compulsivo o un grave disturbo di dipendenza sono esclusi dal NESDA. Per il presente studio, abbiamo selezionato i 913 partecipanti che hanno soddisfatto i criteri per la depressione maggiore, depressione minore o distimia durante il mese precedente l’ammissione allo studio.

2.2. Strumenti

2.2.1. Diagnosi

Diagnosi DSM-IV attuali e passate di disturbi dell’umore, disturbi d’ansia e abuso e dipendenza da alcol sono state valutate con l’intervista diagnostica internazionale composita (CIDI). Le interviste sono state condotte e valutate da personale di ricerca clinica addestrato e supervisionato. I disturbi psicotici e le dipendenze sono stati valutati in un’intervista aperta e controllati nelle cartelle cliniche. La gravità della dipendenza e dell’abuso di alcol è stata valutata con il questionario Audit .

2.2.2. Sintomatologia

La gravità della depressione nell’ultima settimana è stata definita come il punteggio totale dell’Inventario della Sintomatologia Depressiva (IDS-SR), escluso l’elemento dell’irritabilità. I sintomi d’ansia sono stati valutati con il Beck Anxiety Index (BAI). Il BAI misura gli aspetti somatici e cognitivi dell’ansia durante l’ultima settimana (ad esempio, “intorpidimento o formicolio” e “paura che accada il peggio”). Contiene 21 item, valutati su una scala a quattro punti. I sintomi del disturbo bipolare sono stati valutati con il Mood Disorder Questionnaire (MDQ), che contiene 13 item derivati dai criteri del DSM-IV e dall’esperienza clinica (ad esempio, “eri così irritabile da urlare contro le persone o iniziare litigi o discussioni” e “ti sei sentito più sicuro di te stesso del solito”).

2.2.3. Irritabilità

Lo stato di irritabilità è stato determinato usando un item dell’Inventory of Depressive Symptomatology-Self-Report (IDS-SR). Questo item chiede se il partecipante è stato “irritabile durante gli ultimi sette giorni”. Le risposte sono valutate su una scala a quattro punti con i descrittori “non sentirsi irritabile” (1), “sentirsi irritabile meno della metà del tempo” (2), “sentirsi irritabile più della metà del tempo” (3), o “sentirsi estremamente irritabile quasi tutto il tempo” (4). Il campione è stato diviso in gruppi a bassa (punteggio 1 o 2) (Irr-) e alta irritabilità (punteggio 3 o 4) (Irr+). La validità di questo criterio è stata dimostrata in precedenza in altre coorti, ma poiché l’IDS misura solo la gravità dell’ultima settimana, l’irritabilità è stata rivalutata al follow-up di un anno. Questo ci ha permesso di creare dei sottogruppi un po’ più estremi di pazienti depressi che erano irritabili sia al basale che al follow-up di un anno (Irr++) e pazienti che non erano irritabili in entrambe le valutazioni (Irr–).

2.2.4. Suicidalità

Tentativi di suicidio precedenti sono stati valutati con la scala Beck per l’ideazione di suicidio.

2.2.5. Variabili psicologiche

La vulnerabilità cognitiva alla depressione è stata misurata con il Leiden Index of Depression Sensitivity-Revised (LEIDS-R) . Il LEIDS-R, una scala self-report di 34 item, misura la reattività cognitiva all’umore triste sulle seguenti sottoscale: disperazione/suicidalità, accettazione/coping, aggressività, controllo/perfezionismo, avversione al rischio e ruminazione. I tratti di personalità sono stati valutati con la forma breve del NEO Five Factor Inventory (NEO-FFI).

2.3. Variabili fisiologiche

2.3.1. Cortisol Awakening Rise

La risposta al risveglio del cortisolo è stata utilizzata per indagare la funzione dell’asse HPA. Durante la valutazione di base, i pazienti sono stati istruiti a raccogliere quattro campioni di cortisolo in un giorno regolare (lavorativo) poco dopo l’intervista. I campioni sono stati prelevati al risveglio e a 30, 45 e 60 minuti dopo il primo campione, dopo di che sono stati restituiti per posta dopo la raccolta. Il tempo medio tra l’intervista e il prelievo di saliva era di 9,0 giorni (25°-27° percentile, 4-22 giorni). Le misure di risultato erano l’area sotto la curva rispetto al terreno (AUCg) e l’area sotto la curva rispetto all’aumento (AUCi) .

2.3.2. Colesterolo

Colesterolo totale, lipoproteine a bassa densità (LDL) e lipoproteine ad alta densità (HDL), e i livelli di colesterolo (entrambe le misure del colesterolo nel siero) sono stati analizzati da un campione di sangue prelevato dopo un digiuno notturno

2.3.3. Variabilità della frequenza cardiaca (HRV)

La variabilità della frequenza cardiaca (HRV) è stata valutata utilizzando un sistema di monitoraggio VU-AMS che è stato indossato durante la maggior parte della misurazione di base (registrazione media 99,9 minuti). Le varie fasi della sessione (linea di base a riposo, interviste e un compito cognitivo) sono state contrassegnate utilizzando un pulsante evento. La frequenza cardiaca media, la deviazione standard degli intervalli di interbattimento (SDNN) e le diverse misure dell’aritmia sinusale respiratoria (RSA) sono state calcolate dalla serie temporale dell’intervallo di interbattimento (IBI) e dal segnale di respirazione. Per lo studio attuale, abbiamo indagato SDNN e RSA misurati in condizione di riposo (supino) (durante il quale non è stata condotta alcuna intervista) e durante l’esecuzione di un test cognitivo (condizione di test).

2.4. Screening dei dati

I dati sono stati controllati per le mancanze e gli outlier, la normalità delle distribuzioni e l’omogeneità delle varianze. 145 dei 913 partecipanti non hanno restituito il loro pacchetto di questionari, risultando in 145 mancanze su tutte le variabili del LEIDS-R. Sulla variabile età d’esordio, 162 partecipanti avevano valori mancanti. In circa la metà delle altre variabili, un basso numero di valori mancanti (<20) è stato sostituito con la media della serie del loro sottogruppo (Irr+/Irr-) secondo Tabachnik e Fidell . Il set di dati era completo per le altre variabili. Dopo la rimozione degli outlier (punteggi superiori o inferiori a 2 deviazioni standard dalla media), i dati del cortisolo erano normalmente distribuiti. Non c’erano outlier statistici (basati sulle distanze di Cook e sui residui studentizzati) su nessuna delle altre variabili.

2.5. Analisi statistica

Le differenze di gruppo (Irr+ contro Irr-) sono state studiate con modelli lineari generali (GLM). Questo è stato fatto in due fasi. In primo luogo, i dati sono stati esplorati utilizzando GLM univariati separati con il gruppo (Irr+/Irr-) come fattore tra i soggetti. Alpha è stato impostato a 0,05, tuttavia tutte le variabili di risultato significative a livello in queste analisi univariate sono state inserite in un GLM multivariato per prendere in considerazione le correlazioni tra le variabili dipendenti. Le covariate sono state incluse nelle analisi univariate e multivariate per ridurre la varianza degli errori. La scelta delle covariate in ciascuna delle analisi si è basata sulla revisione della letteratura e sui risultati di studi precedenti condotti in NESDA. L’età, il sesso e gli attuali sintomi depressivi sono stati inclusi come covariati nei GLM per la LEIDS-R e NEO-FFI subscala e punteggi totali. Per le misure di cortisolo, abbiamo inserito come covariate l’attività fisica, il fumo, le malattie cardiovascolari, se il partecipante stava lavorando il giorno della raccolta dati e le ore di luce del giorno nel mese della raccolta dati. Nelle analisi HRV e del colesterolo, le covariate erano età, sesso, gravità della depressione, dipendenza e abuso di alcol, uso di antidepressivi e farmaci per il cuore. I partecipanti sono stati classificati come non fumatori, ex fumatori, fumatori, o fumatori pesanti (>20 consumi di tabacco al giorno), e categorie simili sono state fatte per l’uso di alcol: non bevitore, bevitore lieve (<7 unità/settimana), bevitore moderato (7-14 u/wk), e bevitore pesante (≥15 u/wk). L’energia spesa in attività fisica per settimana è stata misurata con l’International Physical Activity Questionnaire . Le statistiche Chi-quadro sono state utilizzate in caso di variabili categoriche. L’analisi di regressione logistica è stata utilizzata per controllare i potenziali confondenti nelle relazioni che coinvolgono variabili categoriche.

3. Risultati

3.1. Caratteristiche demografiche e cliniche

Le analisi univariate hanno mostrato che il gruppo dei depressi irritabili era significativamente più vecchio del gruppo dei depressi non irritabili (; ). Non c’era una differenza significativa nella distribuzione di maschi e femmine nei due gruppi (; ). I partecipanti del gruppo Irr+ erano stati reclutati da istituzioni di salute mentale specializzate più spesso dei partecipanti del gruppo Irr- (; ).

La tabella 1 mostra che il gruppo Irr+ aveva anche punteggi notevolmente più alti sulla gravità della depressione (IDS totale meno Item 6; Irritabilità) (; ) rispetto al gruppo Irr-. Questo modello era presente in ogni sito di reclutamento, con 9 punti di differenza tra Irr+ e Irr- nelle cure primarie (; ) e nelle cure specialistiche di salute mentale (; ) e 13 punti di differenza nella popolazione generale (; ). I partecipanti Irr+ avevano anche più sintomi di ansia (BAI totale) (; ) e più disturbi d’ansia nel corso della vita (; ). GAD corrente (; ), disturbo di panico (; ) e disturbo d’ansia sociale (; ) erano anche più prevalenti nel gruppo Irr+.

Più pazienti nel gruppo Irr+ avevano precedentemente tentato il suicidio rispetto ai pazienti nel gruppo Irr- (25% contro 17%; ; ). Tuttavia, un’ulteriore analisi di regressione logistica ha mostrato che l’associazione tra irritabilità e suicidalità non era più statisticamente significativa dopo aver controllato la gravità della depressione. I pazienti nel gruppo Irr+ hanno ottenuto punteggi più alti su tre elementi della mania del MDQ: loquacità (; ), pensieri frenetici (; ), e distraibilità (; ).

3.2. Vulnerabilità cognitiva

Il gruppo Irr+ ha ottenuto un punteggio più alto in tutte le sottoscale del LEIDS-R, ad eccezione della sottoscala di accettazione. Il gruppo Irr+ aveva anche un punteggio totale LEIDS-R significativamente più alto (; ). Dopo aver aggiunto l’età, il sesso e il punteggio totale IDS come covariate, solo la differenza tra i punteggi sulla subscala dell’aggressività della LEIDS-R è rimasta significativa (; ).

3.3. Personalità

Il gruppo Irr+ aveva punteggi di nevroticismo significativamente più alti (; ) e segnava significativamente più bassi su estroversione (; ), apertura (; ), gradevolezza (; ), e coscienziosità (; ) rispetto al gruppo Irr-. Dopo aver corretto per età, sesso e punteggio IDS totale, le differenze su nevroticismo e gradevolezza rimasero statisticamente significative.

3.4. Le analisi multivariate (mostrate nella Tabella 2) hanno dato risultati simili, con differenze significative tra Irr+ e Irr- sul punteggio totale BAI (; ), sull’aggressività LEIDS-R (; ), e sulla gradevolezza (; ). Il nevroticismo era significativo a livello di tendenza (; ).

Basso irritabile () Alto irritabile () Età di inizio (media ± SD) 29.0 ± 13.2 26.9 ± 12.4 Beck Anxiety Inventory (media ± SD) 16.6 ± 9.5 23.9 ± 11.3 ** LEIDS (media ± SD) Aggressione 5.0 ± 4.2 8.8 ± 5.1 *** NEO FFI (media ± SD) Neuroticismo 41.2 ± 6.8 45.3 ± 6.1 * Apertura 31.1 ± 5.1 30.6 ± 5.9 Accordabilità 44.0 ± 5.0 41.4 ± 5.6 ***

*.085 < P > .05. **.05 < P > .001. *** P < .001. aControllato per i sintomi attuali (IDS-totale meno item 6), sesso ed età.

Tabella 2

Caratteristiche demografiche e cliniche dei pazienti depressi irritabili bassi e alti – risultati multivariatia.

3.4.1. Variabili fisiologiche

La tabella 3 mostra i risultati sui marcatori (psico)fisiologici. Non c’erano differenze significative nella risposta al risveglio del cortisolo (CAR) tra il gruppo Irr- e Irr+ irritabile. Il colesterolo HDL era significativamente più alto nel gruppo Irr- (; ), ma questa differenza non era più significativa dopo aver inserito le covariate sesso, età, fumo, abuso e dipendenza da alcol, e uso di antidepressivi e farmaci per il cuore. Entrambi i gruppi non differivano significativamente sulle misure di HRV (tutte), con e senza correzione per la presenza di malattie cardiache o l’uso di farmaci per il cuore. La presenza di malattie cardiache (5,7% contro 6,7%) e l’uso di farmaci per il cuore (13,3% contro 16,2%) non differivano significativamente tra i pazienti depressi con e senza irritabilità.

3.4.2. Irritabilità a un anno di follow-up

I pazienti depressi che erano irritabili sia al basale che a un anno di follow-up (Irr++) () differivano dai pazienti depressi che non erano irritabili sia al basale che a un anno di follow-up (Irr–) () su gran parte degli stessi risultati. Meno pazienti nel gruppo Irr++ sono stati reclutati dall’assistenza sanitaria di base o dalla comunità (; ), e hanno ottenuto un punteggio più alto sui disturbi d’ansia in comorbidità. La loro gravità della depressione (IDS meno l’irritabilità) era anche più alta (; ). Hanno ottenuto punteggi più alti sulla reattività all’aggressione (; ) e sul punteggio totale LEIDS-R (; ), dopo la correzione per la gravità della depressione, l’età e il sesso. I partecipanti Irr++ avevano anche punteggi più alti di nevroticismo (; ) e più bassi di gradevolezza (; ), dopo la correzione per età, sesso e gravità della depressione. Nessuna differenza fisiologica è stata trovata tra i gruppi Irr++ e Irr–.

4. Discussione

Il presente studio ha dimostrato che circa la metà dei pazienti con una diagnosi primaria di depressione unipolare hanno anche alti livelli di irritabilità. Questo è coerente con ricerche precedenti. Altri studi hanno dimostrato che la prevalenza di attacchi di rabbia nei pazienti con depressione unipolare è solo leggermente inferiore a circa il 40%. Questi studi, tuttavia, riguardavano pazienti reclutati da strutture di assistenza secondaria. Nello studio attuale, quasi il 60% dei pazienti reclutati da ambulatori psichiatrici sono stati classificati come irritabili. L’irritabilità è stata definita come “un sentimento caratterizzato da un ridotto controllo del temperamento” che spesso sfocia in aggressività verbale o comportamentale. Anche se l’irritabilità dovrebbe essere distinta da forme più violente di comportamento aggressivo e di aggressione, forme più lievi e più gravi di irritabilità (ad esempio, attacchi di rabbia) possono trovarsi su un continuum. La ricerca futura può indagare l’esatta relazione tra l’irritabilità durante la depressione e le sue manifestazioni esteriori come gli attacchi di rabbia.

4.1. Caratteristiche cliniche della depressione irritabile rispetto a quella non irritabile

I pazienti depressi irritabili erano più gravemente depressi dei pazienti depressi non irritabili. La differenza nei punteggi IDS era di 10 punti, che è più di una deviazione standard. Anche la gravità dei sintomi d’ansia e la suicidalità erano maggiori. Inoltre, i pazienti depressi irritabili sono stati più spesso diagnosticati con un disturbo d’ansia in comorbilità. L’inizio della depressione era circa due anni prima nei depressi irritabili. Erano anche un po’ più vecchi all’ingresso dello studio e sono stati più spesso reclutati da strutture di assistenza secondaria. Per quanto riguarda il loro profilo psicologico, sono state osservate differenze tra pazienti depressi irritabili e non irritabili su una vasta gamma di tratti di personalità e indici di vulnerabilità cognitiva. Tuttavia, dopo la correzione per la gravità della depressione, i pazienti depressi irritabili avevano solo punteggi più alti di reattività all’aggressione e punteggi più bassi del tratto di personalità della gradevolezza. Anche se i partecipanti sono classificati in gruppi ad alta e bassa irritabilità sulla base di un sintomo, il profilo psicologico osservato nel presente studio supporta la validità dei sottogruppi.

4.2. Differenze fisiologiche tra depressione irritabile e non irritabile

Non abbiamo trovato differenze tra pazienti depressi irritabili e non irritabili su nessuno dei marcatori fisiologici che sono stati studiati. Anche se il colesterolo HDL era significativamente più alto nei pazienti non irritabili, questo risultato non era più significativo dopo la correzione per diverse covariate. Non sono state osservate differenze sulle misure della variabilità della frequenza cardiaca (HRV) e dell’aumento del risveglio del cortisolo (CAR). Abbiamo successivamente indagato la possibilità che questi marcatori fisiologici siano legati a sottotipi più rigorosamente definiti, selezionando i partecipanti che erano anche depressi al follow-up di un anno e mostravano punteggi alti o bassi di irritabilità in entrambi i punti temporali. Questo confronto ha prodotto esattamente lo stesso schema di risultati. I pazienti depressi irritabili avevano una maggiore prevalenza di disturbi d’ansia e una maggiore gravità della depressione e reattività all’aggressione. Ancora una volta, non sono state trovate differenze su nessuna delle misure fisiologiche dopo la correzione per la gravità complessiva della depressione. L’assenza di differenze a livello fisiologico era inaspettata, poiché gli studi su campioni sani hanno trovato una maggiore reattività dell’asse HPA e una maggiore reattività cardiaca in funzione dell’ostilità e dell’aggressività. Tuttavia, in un campione basato sulla popolazione, l’ansia e l’ostilità non erano correlate con l’HRV ma con la sensibilità baroreflex, che può essere una misura più sensibile dell’attività vagale. Nei pazienti depressi, gli studi che hanno indagato la reattività cardiaca e dell’asse HPA riguardano il confronto tra i pazienti con e senza attacchi di rabbia. Questi studi hanno trovato concentrazioni di colesterolo più elevate nei pazienti depressi con attacchi di rabbia. Non abbiamo trovato alcun supporto per questo risultato nel presente campione di pazienti depressi irritabili rispetto a quelli non irritabili.

Nel presente studio, HRV è stato valutato a riposo e durante un compito che richiedeva uno sforzo cognitivo. I campioni di cortisolo sono stati raccolti a casa. È stato suggerito che i pazienti depressi con comportamenti ansioso-aggressivi hanno anche una maggiore sensibilità allo stress. Potrebbe essere che i pazienti depressi irritabili mostrino una maggiore reattività dell’asse HPA e cardiaca solo quando sono esposti a un fattore di stress più significativo dell’esecuzione di un test cognitivo. Questo potrebbe essere ulteriormente testato utilizzando le stesse misure come nel presente studio in combinazione con lo stress di laboratorio o paradigmi di induzione della rabbia.

Le caratteristiche cliniche e psicologiche osservate nei pazienti depressi irritabili ricordano un sottotipo di depressione proposto da Van Praag. Egli ha affermato che l’aggressività combinata con l’ansia è la caratteristica principale di un sottotipo di depressione che ha chiamato “stressor-precipitated, cortisol-induced, serotonin-related, anxiety/aggression-driven” (SeCA) depressione. Questo sottotipo può essere ulteriormente caratterizzato da un aumento dei disturbi della 5-HT, in cui il basso umore è un sintomo secondario e i disturbi dell’aggressività un sintomo primario. Purtroppo, i marcatori della funzione 5-HT non erano disponibili nel presente studio.

4.3. Sintomi del disturbo bipolare nella depressione irritabile rispetto a quella non irritabile

Abbiamo anche osservato differenze tra i pazienti depressi irritabili e non irritabili su tre sintomi di ipomania misurati dal MDQ: distraibilità, loquacità e pensieri affannosi. Future analisi longitudinali dei partecipanti al NESDA possono mostrare se l’irritabilità durante la depressione è un fattore di rischio per lo sviluppo del disturbo bipolare.

4.4. Punti di forza e limiti dello studio attuale

Lo studio attuale ha diversi punti di forza, tra cui una dimensione del campione piuttosto grande di pazienti attualmente depressi. Le diagnosi sono state determinate utilizzando un’intervista standardizzata. I pazienti sono stati reclutati da diversi siti e strutture, il che aumenta la generalizzabilità dei risultati. Il disegno trasversale è una limitazione. Questo è stato parzialmente rimediato dall’inclusione di una misurazione di follow-up di un anno delle variabili cliniche, che ci ha permesso di indagare un sottogruppo più stabile di pazienti depressi irritabili. Anche se altri studi hanno usato lo stesso metodo, il fatto che la distinzione tra depressi irritabili e non irritabili sia stata basata su un solo sintomo può essere visto come una limitazione. Noi interpretiamo le differenze selettive sulla reattività cognitiva e la personalità come supporto alla validità della distinzione.

4.5. Direzioni future

I nostri risultati indicano diverse differenze cliniche tra i pazienti depressi con e senza irritabilità. Alti livelli di irritabilità durante la depressione sono associati con una depressione più grave, più alti livelli di ansia e più disturbi d’ansia in comorbilità. L’ansia durante la depressione è associata a un esito peggiore, compreso un rischio più elevato di depressione cronica, una risposta più scarsa al trattamento e una maggiore incidenza di suicidio. Inoltre, abbiamo trovato livelli più elevati di reattività all’aggressione, disperazione e sgradevolezza nei pazienti depressi irritabili. Sia la mancanza di speranza che la reattività all’aggressione sono state associate ad un aumento del rischio di suicidio. Pertanto, è importante continuare l’indagine sui possibili meccanismi sottostanti a questa forma di depressione. Ci sono prove che i pazienti depressi con problemi di disregolazione dell’aggressività hanno alterazioni 5-HT più pronunciate. Inoltre, ci sono alcune prove che la depressione in combinazione con l’aggressività (ostilità, rabbia) è in parte sotto il controllo genetico .

5. Conclusione

In questa valutazione trasversale, circa la metà dei pazienti depressi sono stati classificati come irritabili. Questi pazienti differiscono dai pazienti depressi a bassa irritabilità su molti altri aspetti della presentazione clinica, tra cui la gravità della depressione e l’ansia in comorbilità. Anche le misure di vulnerabilità cognitiva e di personalità differiscono tra questi gruppi. Futuri studi longitudinali in pazienti depressi sono necessari per indagare le conseguenze di alti livelli di irritabilità in termini di rischio di disturbo bipolare, corso della malattia e risposta al trattamento.

Riconoscimenti

L’infrastruttura per lo studio NESDA (http://www.nesda.nl/) è finanziata attraverso il programma Geestkracht dell’Organizzazione olandese per la ricerca e lo sviluppo della salute (ZON-MW, Grant no. 10-000-1002) ed è sostenuto dalle università partecipanti e dalle organizzazioni di assistenza sanitaria mentale (VU University Medical Center, GGZ inGeest, Arkin, Leiden University Medical Center, GGZ Rivierduinen, University Medical Center Groningen, Lentis, GGZ Friesland, GGZ Drenthe, Scientific Institute for Quality of Healthcare (IQ healthcare), Netherlands Institute for Health Services Research (NIVEL) e Netherlands Institute of Mental Health and Addition (Trimbos). Il presente documento è stato facilitato da una sovvenzione della Netherlands Science Organization (N.W.O.-MaGW) a AJWVdD (Vici Grant no. 453-005-06).