Nella ricerca di trattamenti per il COVID-19, molti ricercatori stanno concentrando la loro attenzione su una specifica proteina che permette al virus di infettare le cellule umane. Chiamata enzima di conversione dell’angiotensina 2, o “recettore” ACE2, la proteina fornisce il punto di ingresso per il coronavirus per agganciare e infettare una vasta gamma di cellule umane. Potrebbe essere centrale nel modo di trattare questa malattia?
Siamo scienziati con esperienza in farmacologia, biologia molecolare e biochimica, con un forte impegno ad applicare queste competenze alla scoperta di nuove terapie per le malattie umane. In particolare, tutti e tre gli autori hanno esperienza nello studio della segnalazione dell’angiotensina in varie impostazioni di malattia, una via biochimica che sembra essere centrale in COVID-19. Ecco alcuni dei punti chiave per capire perché c’è così tanta attenzione su questa proteina.
- Che cos’è il recettore ACE2?
- Dove si trova nel corpo?
- Qual è il ruolo normale di ACE2 nel corpo?
- Tutti hanno lo stesso numero di ACE2 sulle loro cellule?
- La quantità di recettori determina se qualcuno si ammala di più o di meno?
- Quali organi sono più gravemente danneggiati dalla SARS-CoV-2?
- Cosa sono gli ACE-inibitori? Sono un possibile trattamento o profilassi per la SARS-CoV-2?
- Nuovo studio clinico testa l’ACE-inibitore contro la SARS-CoV-2
Che cos’è il recettore ACE2?
ACE2 è una proteina sulla superficie di molti tipi di cellule. È un enzima che genera piccole proteine – tagliando la proteina più grande angiotensinogeno – che poi vanno a regolare le funzioni nella cellula.
Utilizzando la proteina spike sulla sua superficie, il virus SARS-CoV-2 si lega a ACE2 – come una chiave inserita in una serratura – prima di entrare e infettare le cellule. Quindi, ACE2 agisce come una porta cellulare – un recettore – per il virus che causa COVID-19.
Dove si trova nel corpo?
ACE2 è presente in molti tipi di cellule e tessuti tra cui polmoni, cuore, vasi sanguigni, reni, fegato e tratto gastrointestinale. È presente nelle cellule epiteliali, che rivestono alcuni tessuti e creano barriere protettive.
Lo scambio di ossigeno e anidride carbonica tra i polmoni e i vasi sanguigni avviene attraverso questo rivestimento epiteliale nel polmone. ACE2 è presente nell’epitelio del naso, della bocca e dei polmoni. Nei polmoni, ACE2 è molto abbondante sui pneumociti di tipo 2, un importante tipo di cellula presente nelle camere all’interno del polmone chiamate alveoli, dove l’ossigeno viene assorbito e l’anidride carbonica di scarto viene rilasciata.
Qual è il ruolo normale di ACE2 nel corpo?
ACE2 è un elemento vitale in un percorso biochimico che è fondamentale per regolare processi come la pressione sanguigna, la guarigione delle ferite e l’infiammazione, chiamato il sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS).
ACE2 aiuta a modulare le numerose attività di una proteina chiamata angiotensina II (ANG II) che aumenta la pressione sanguigna e l’infiammazione, aumentando i danni al rivestimento dei vasi sanguigni e vari tipi di lesioni ai tessuti. ACE2 converte ANG II in altre molecole che contrastano gli effetti di ANG II.
Per quanto riguarda la COVID-19, l’ANG II può aumentare l’infiammazione e la morte delle cellule degli alveoli che sono fondamentali per portare l’ossigeno nel corpo; questi effetti nocivi dell’ANG II sono ridotti da ACE2.
Quando il virus SARS-CoV-2 si lega ad ACE2, impedisce ad ACE2 di svolgere la sua normale funzione di regolazione della segnalazione di ANG II. Così, l’azione di ACE2 è “inibita”, rimuovendo i freni dalla segnalazione di ANG II e rendendo più ANG II disponibile per danneggiare i tessuti. Questa “diminuzione dei freni” contribuisce probabilmente alle lesioni, soprattutto ai polmoni e al cuore, nei pazienti COVID-19.
Tutti hanno lo stesso numero di ACE2 sulle loro cellule?
No. ACE2 è presente in tutte le persone ma la quantità può variare tra gli individui e in diversi tessuti e cellule. Alcune prove suggeriscono che l’ACE2 può essere maggiore nei pazienti con ipertensione, diabete e malattia coronarica. Gli studi hanno trovato che una mancanza di ACE2 (nei topi) è associata a gravi lesioni dei tessuti nel cuore, nei polmoni e in altri tipi di tessuto.
La quantità di recettori determina se qualcuno si ammala di più o di meno?
Questo non è chiaro. Il virus SARS-CoV-2 richiede ACE2 per infettare le cellule, ma la relazione precisa tra i livelli di ACE2, l’infettività virale e la gravità dell’infezione non sono ben comprese.
Anche così, a parte la sua capacità di legare il virus SARS-CoV-2, ACE2 ha effetti protettivi contro le lesioni dei tessuti, mitigando gli effetti patologici di ANG II.
Quando la quantità di ACE2 è ridotta perché il virus occupa il recettore, gli individui possono essere più suscettibili alla malattia grave da COVID-19. Questo perché abbastanza ACE2 è disponibile per facilitare l’ingresso virale, ma la diminuzione di ACE2 disponibile contribuisce a più lesioni mediate da ANG II. In particolare, la riduzione di ACE2 aumenterà la suscettibilità all’infiammazione, alla morte cellulare e all’insufficienza d’organo, specialmente nel cuore e nel polmone.
Quali organi sono più gravemente danneggiati dalla SARS-CoV-2?
I polmoni sono il sito primario di danno da infezione da SARS-CoV-2, che causa la COVID-19. Il virus raggiunge i polmoni dopo essere entrato dal naso o dalla bocca.
ANG II guida il danno polmonare. Se c’è una diminuzione dell’attività di ACE2 (perché il virus vi si lega), allora ACE2 non può abbattere la proteina ANG II, il che significa che ce n’è di più per causare infiammazione e danni nel corpo.
Il virus colpisce anche altri tessuti che esprimono ACE2, compreso il cuore, dove possono verificarsi danni e infiammazioni (miocardite). Anche i reni, il fegato e l’apparato digerente possono essere danneggiati. Anche i vasi sanguigni possono essere un sito di danno.
In un recente documento di ricerca, abbiamo sostenuto che un fattore chiave che determina la gravità del danno nei pazienti con COVID-19 è un’attività ANG II anormalmente elevata.
Cosa sono gli ACE-inibitori? Sono un possibile trattamento o profilassi per la SARS-CoV-2?
L’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE, alias ACE1) è un’altra proteina, che si trova anche in tessuti come il polmone e il cuore, dove è presente ACE2. I farmaci che inibiscono le azioni di ACE1 sono chiamati ACE-inibitori. Esempi di questi farmaci sono il ramipril, il lisinopril e l’enalapril. Questi farmaci bloccano le azioni di ACE1 ma non di ACE2. ACE1 guida la produzione di ANG II. In effetti, ACE1 e ACE2 hanno un rapporto “yin-yang”; ACE1 aumenta la quantità di ANG II, mentre ACE2 riduce ANG II.
Inibendo l’ACE1, gli ACE inibitori riducono i livelli di ANG II e la sua capacità di aumentare la pressione sanguigna e le lesioni dei tessuti. Gli ACE inibitori sono comunemente prescritti ai pazienti con ipertensione, insufficienza cardiaca e malattie renali.
Un’altra classe di farmaci comunemente prescritti, i bloccanti del recettore dell’angiotensina (ARB, ad esempio, losartan, valsartan, ecc.) hanno effetti simili agli ACE inibitori e possono anche essere utili nel trattamento della COVID-19.
La prova di un effetto protettivo degli ACE inibitori e dei bloccanti del recettore dell’angiotensina nei pazienti con COVID-19 è stata dimostrata in un recente lavoro di cui è coautore uno di noi, il dottor Loomba.
Non esistono prove che suggeriscano l’uso profilattico di questi farmaci; non consigliamo ai lettori di prendere questi farmaci nella speranza che prevengano la COVID-19. Vogliamo sottolineare che i pazienti dovrebbero prendere questi farmaci solo come indicato dal loro fornitore di assistenza sanitaria.
Nuovo studio clinico testa l’ACE-inibitore contro la SARS-CoV-2
In collaborazione con un gruppo multidisciplinare di ricercatori, il dott. Loomba ha iniziato uno studio clinico multicentrico (randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo) per esaminare l’efficacia del ramipril – un ACE inibitore – rispetto a un placebo nel ridurre la mortalità, il ricovero in terapia intensiva o la necessità di ventilazione meccanica nei pazienti con COVID-19.