Cos’è l’eterogeneità del tumore?

Il cancro di ogni persona si sviluppa e cresce a modo suo ed è unico in termini di quali terapie è sensibile. Al Memorial Sloan Kettering e in altri centri di ricerca in tutto il mondo, la spinta è per caratterizzare le variazioni molecolari tra i tumori – noto come eterogeneità inter-tumorale – e offrire trattamenti individualizzati a più pazienti. Questo da solo è un compito enorme.

E tuttavia, secondo alcuni scienziati, capire come il tumore di una persona differisce da quello di un altro può non essere sufficiente. Tra questi ricercatori c’è il biologo del Memorial Sloan Kettering Scott W. Lowe, che presiede il Cancer Biology and Genetics Program e il Geoffrey Beene Cancer Research Center. Egli pensa che la prossima grande ricerca nella scienza del cancro sarà quella di scrutare sempre più profondamente nella genetica e nella biologia delle malattie dei singoli pazienti ed esplorare le variazioni tra sottopopolazioni di cellule tumorali.

“Stiamo diventando sempre più consapevoli del problema dell’eterogeneità intra-tumorale, il fatto che le cellule tumorali di una persona possono variare a seconda di dove si trovano nel corpo”, dice. “Anche all’interno dello stesso tumore dello stesso paziente, le cellule tumorali possono essere sottilmente o addirittura drammaticamente diverse. E ci possono essere implicazioni molto importanti di questo tipo di eterogeneità.”

Perché è importante

Una implicazione è che saranno necessari strumenti più sofisticati per caratterizzare i tumori dei pazienti e guidare il loro trattamento. L’esame patologico dei tumori spesso si basa sull’agobiopsia, una procedura in cui piccoli campioni di cellule sono estratti da un tumore per l’analisi. Tuttavia, se i medici hanno a che fare con un cancro altamente eterogeneo, la piccola frazione di cellule nella biopsia potrebbe non essere rappresentativa dell’intera massa tumorale – il che significa che importanti caratteristiche della malattia potrebbero essere mancate.

“Una terapia potenzialmente efficace potrebbe essere trascurata perché l’indicatore per quel farmaco non è stato trovato nella biopsia”, spiega il dottor Lowe. “O al contrario, il farmaco sbagliato potrebbe essere scelto se una biopsia rivela la presenza di un indicatore che in realtà non è così prevalente nel tumore.”

L’eterogeneità intra-tumorale può anche spiegare, almeno in parte, perché alcuni pazienti che inizialmente rispondono bene a un farmaco per il cancro alla fine ricadono, spesso con nuovi tumori che non rispondono più alla terapia. Maggiore è la diversità delle cellule all’interno di un tumore, maggiore è il rischio che una cellula occasionale possa essere in grado di adattarsi al tipo di stress imposto da un farmaco. Se questa cellula continua a moltiplicarsi e a seminare una nuova crescita tumorale, può potenzialmente produrre un tumore resistente ai farmaci.

Un campo oscuro

Fermiamoci un attimo a pensare alla sconcertante complessità dei tumori. Dato che il cancro di ogni persona è diverso e che la malattia di una persona in sé può essere un microcosmo di sottotipi di cancro, non c’è da meravigliarsi che molti tumori rimangano difficili da controllare anche dopo decenni di ricerca intensiva.

“Quello che stiamo imparando è un po’ scoraggiante, in un certo senso”, dice il dottor Lowe. “Sappiamo da molto tempo che ci sono variazioni all’interno dei tumori, ma la profondità dell’eterogeneità intra-tumorale non è diventata evidente fino a poco tempo fa, quando sono diventate disponibili nuove tecnologie che ci permettono di restringere realmente su singole cellule tumorali e studiare i loro cambiamenti genici.”

Ancora, lui rimane ottimista. “Ora che c’è una crescente consapevolezza del problema, e stiamo costruendo gli strumenti e le risorse per affrontarlo, ci sarà un’enorme opportunità per arrivare finalmente ad alcune delle questioni più pressanti del cancro – come capire perché alcuni farmaci falliscono e cosa possiamo fare per prevenirlo.”

Nuove idee per la terapia

In effetti, la ricerca nel laboratorio del dottor Lowe ha già scoperto nuovi aspetti dell’eterogeneità intra-tumorale che potenzialmente potrebbero informare il trattamento. Per esempio, molti studi sul problema si sono concentrati sull’identificazione delle differenze genetiche tra le cellule tumorali di una persona. Ma in un recente rapporto su Nature, il Dr. Lowe e i suoi collaboratori hanno dimostrato che l’eterogeneità non è sempre genetica.

Lavorando su modelli murini di leucemia linfoblastica acuta a cellule T (ALL), un tipo spesso aggressivo di cancro del sangue, i ricercatori hanno scoperto che le cellule tumorali, anche quelle geneticamente identiche, possono comportarsi in modo diverso a seconda di dove si trovano nel corpo. Questo perché la capacità delle cellule di crescere e sopravvivere è influenzata dal microambiente del tessuto – i tessuti non cancerosi, le cellule e le molecole che esistono vicino al tumore.

I risultati potrebbero avere implicazioni per il modo in cui i tumori ALL a cellule T in diversi siti del corpo rispondono agli inibitori della PI3-chinasi, una nuova classe di farmaci che entrano negli studi clinici per la malattia. “E’ concepibile che questi farmaci possano essere efficaci contro i tumori in alcuni siti del corpo ma non in altri, a seconda delle differenze nell’ambiente locale”, nota il Dr. Lowe.

La buona notizia, aggiunge, è che un certo numero di altri farmaci attualmente in sviluppo funzionano prendendo di mira cellule o molecole nei dintorni del tumore, impedendo a questi fattori di sostenere la crescita del tumore. Gli scienziati sperano che sarà possibile sradicare alcuni tumori difficili da trattare in futuro, combinando farmaci come gli inibitori della PI3-chinasi, che agiscono sulle cellule tumorali, con farmaci che lavorano sul microambiente tumorale.

Ma il dottor Lowe sottolinea che è necessaria molta più ricerca. “C’è così tanto che ancora non sappiamo sulla biologia dei tumori e del loro microambiente”, dice, “e stiamo solo iniziando a capire le implicazioni cliniche dell’eterogeneità tumorale e come affrontarle”.