Burden of Disease
Le malattie cardiovascolari e il cancro sono le principali cause di morte tra gli adulti statunitensi. Le malattie cardiovascolari, compresi l’infarto e l’ictus, sono responsabili del 30% di tutte le morti negli Stati Uniti.1 Più di 26 milioni di adulti sono stati diagnosticati e vivono con malattie cardiache. Quasi 8 milioni di adulti hanno una storia di MI e 6 milioni hanno una storia di ictus. I costi di cura delle persone con CVD sono stati stimati a 315 miliardi di dollari nel 2010.2
Il cancro è responsabile di 1 morte su 4 negli Stati Uniti. Il cancro colorettale è il terzo tumore più comune negli Stati Uniti. Nel 2014, si stima che ci siano stati 137.000 nuovi casi e 50.000 decessi dovuti al CRC.3
Scope of Review
L’USPSTF ha commissionato 3 revisioni sistematiche delle prove e un modello di analisi decisionale per sviluppare la sua raccomandazione sull’uso di aspirina per prevenire CVD e cancro. La revisione sistematica sull’uso dell’aspirina per prevenire il CVD è un aggiornamento della revisione USPSTF del 2009.2, 14 La revisione sistematica sull’uso dell’aspirina per prevenire il CRC è un aggiornamento della revisione USPSTF del 2007.6, 7 La revisione sistematica sull’uso dell’aspirina per prevenire il cancro diverso dal CRC è nuova.4, 7 Una revisione dei potenziali danni è stata incorporata in tutte e 3 le revisioni sistematiche.4, 5 Gli studi di interesse primario per tutte le revisioni si sono concentrati sulla prevenzione primaria del CVD. I risultati delle 3 revisioni sistematiche coordinate sono stati parte integrante per determinare i parametri e le ipotesi utilizzati nel modello di analisi decisionale, che è stato utilizzato per stimare il beneficio netto per la raccomandazione.8, 12
Efficacia della valutazione del rischio e dei farmaci preventivi
L’USPSTF ha utilizzato un calcolatore derivato dalle equazioni di coorte ACC/AHA del 2013 per stimare le soglie di rischio CVD.3 L’USPSTF ha scelto questo strumento per la sua più ampia attenzione agli esiti CVD (combinando sia gli esiti cerebrovascolari che cardiovascolari), la sua convalida esterna in varie popolazioni statunitensi e la sua ragionevole performance negli studi. Il calcolatore predice il rischio a 10 anni per un primo evento CVD aterosclerotico duro, definito come MI non fatale, morte CHD e ictus fatale o non fatale. È stato derivato dai partecipanti a 4 studi di coorte basati sulla comunità sponsorizzati dal National Heart, Lung, and Blood Institute. Lo strumento tiene conto di vari risultati CVD, in contrasto con molti strumenti precedenti che riportano solo i risultati CHD. Inoltre, le coorti da cui è stato derivato hanno permesso lo sviluppo di equazioni specifiche per sesso e razza.
L’USPSTF ha concentrato la sua revisione delle prove sugli studi di prevenzione primaria di CVD. Ha considerato 11 studi randomizzati e controllati (RCT) che hanno valutato i benefici dell’aspirina per la prevenzione primaria degli eventi cardiovascolari.15-25 Quattro di questi studi sono stati pubblicati dopo l’ultima revisione USPSTF del 2009.15-17, 25 Gli studi avevano un totale di 118.445 partecipanti; 3 sono stati condotti esclusivamente su uomini e 1 esclusivamente su donne. L’età media dei partecipanti variava da 55 a 65 anni. Otto studi hanno utilizzato una dose di aspirina di 100 mg o meno al giorno. La durata del follow-up era compresa tra 3 e 10 anni.22
Gli studi di prevenzione primaria hanno costantemente dimostrato l’efficacia dell’aspirina nel prevenire l’infarto non fatale e l’ictus. L’analisi collettiva di 8 studi sull’aspirina a basso dosaggio (≤100 mg al giorno) ha mostrato una riduzione del 17% dei casi di infarto non fatale e degli eventi coronarici (rischio relativo, 0,83). L’analisi combinata di 10 studi con qualsiasi dose di aspirina ha mostrato una riduzione del 22%.
Gli ictus non fatali sono stati ridotti anche quando solo gli studi sull’aspirina a basso dosaggio sono stati inclusi nell’analisi (RR, 0.86). Pochi eventi di ictus fatali sono stati riportati negli studi. Mettendo insieme gli 11 studi ha mostrato una riduzione non significativa della mortalità CVD (RR, 0.94 ); i risultati sono stati simili quando l’analisi è stata limitata agli studi di aspirina a basso dosaggio.
La riduzione della mortalità per tutte le cause non era significativa in nessuno degli studi che lo riportano. Tuttavia, quando i risultati degli studi sono stati raggruppati, il rischio di mortalità per tutte le cause è stato ridotto del 5% nei partecipanti che assumevano aspirina a basso dosaggio (RR, 0,95). Quando sono stati considerati gli studi che utilizzavano qualsiasi dose di aspirina, la riduzione era statisticamente significativa (RR, 0,94 ).14
Le analisi della sottopopolazione hanno valutato la modifica dell’effetto dell’aspirina in base all’età, al sesso e allo stato del diabete. L’analisi supporta la probabilità che i gruppi di età più avanzata abbiano un beneficio maggiore per il MI rispetto ai gruppi di età più giovane; tuttavia, i risultati sono stati misti. L’evidenza non era sufficiente a supportare eventuali differenze specifiche per sesso negli esiti CVD.14 Questo differisce dall’analisi del 2009, in cui le differenze di esito specifiche per sesso erano evidenti. Ciò era probabilmente dovuto alla predominanza di risultati dal Women’s Health Study, con la sua popolazione di studio relativamente giovane e sana. Non c’erano anche chiare differenze nei risultati basati sullo stato del diabete.
C’è evidenza di un potenziale beneficio a lungo termine sulla mortalità CRC. I dati raggruppati da studi di prevenzione primaria e secondaria di CVD con più di 10 anni di follow-up suggeriscono che una riduzione della mortalità cumulativa a lungo termine del CRC è possibile con l’uso di aspirina. Il beneficio della mortalità non è diventato evidente fino a 10-20 anni dopo la randomizzazione.3 La dose di aspirina in questi studi variava da 75 a 1200 mg al giorno, senza chiare prove di un effetto legato alla dose. L’USPSTF ha valutato 3 studi applicabili di prevenzione primaria e secondaria di CVD che hanno riportato una riduzione del 40% dell’incidenza di CRC con l’uso di aspirina (RR, 0.60 ) da 10 a 19 anni dopo l’inizio.22, 26-28 Questi studi suggeriscono che sono necessari almeno da 5 a 10 anni di uso di aspirina per ottenere questa riduzione. Una meta-analisi dei dati dei singoli pazienti, pubblicata in precedenza, di 4 studi di prevenzione primaria e secondaria di CVD ha mostrato una riduzione simile, ma più piccola, dell’incidenza di CRC (hazard ratio, 0,76).29
Anche se l’evidenza dell’effetto dell’aspirina su altri tipi di cancro sta evolvendo, non è ancora stata vista nei risultati degli studi. La mortalità totale da cancro non è stata significativamente ridotta in 10 RCT di prevenzione primaria CVD.4 Un’analisi di 6 RCT di prevenzione primaria CVD non ha mostrato alcuna riduzione dell’incidenza totale del cancro. Altri rapporti pubblicati hanno dimostrato riduzioni della mortalità e dell’incidenza totale del cancro, ma gli RCT inclusi nelle analisi differivano da quelli rivisti dall’USPSTF (per esempio, diversi raggruppamenti di studi, non una popolazione di prevenzione primaria CVD, o dosi più elevate di aspirina utilizzate).4
Danni potenziali dei farmaci preventivi
L’uso dell’aspirina per la prevenzione primaria dei CVD aumenta variabilmente il rischio di gravi emorragie gastrointestinali e intracraniche e di ictus emorragico, a seconda della storia medica del paziente e di altri fattori, come l’uso contemporaneo di farmaci.
L’USPSTF ha trovato solo 1 strumento di previsione del rischio di sanguinamento, basato su una revisione sistematica delle stime del rischio e dell’incidenza di sanguinamento gastrointestinale superiore e CHD con l’uso di aspirina a basso dosaggio.30 Lo strumento presuppone un tasso di incidenza di base delle complicazioni gastrointestinali superiori di 1 evento per 1000 anni-persona ed è modificato per fasce di età di 10 anni a partire dai 50 anni. Lo strumento utilizza le equazioni di previsione del rischio specifiche per sesso di Framingham per CHD e modifica il rischio di sanguinamento con l’uso di inibitori della pompa protonica o l’eradicazione dell’Helicobacter pylori, nessuno dei quali è stato testato per un beneficio netto come parte di un regime di prevenzione completo. Sono stati condotti due studi di convalida retrospettivi, ma i dati erano insufficienti per sostenere il suo uso per la previsione prospettica in un contesto clinico.
Per valutare il rischio di sanguinamento GI, il danno grave più comune dell’uso di aspirina, l’USPSTF ha considerato 7 degli studi di prevenzione primaria CVD precedentemente discussi.15, 17-19, 21-23 Questi studi hanno riportato eventi di sanguinamento GI importanti, definiti come sanguinamento GI che richiedono trasfusione o ricovero o che portano alla morte. La dose di aspirina variava da 50 a 325 mg in tutti gli studi tranne 1. La durata dell’uso e del follow-up variava da 4 a 10 anni. Il sanguinamento gastrointestinale maggiore è aumentato del 58% negli utilizzatori di aspirina (odds ratio, 1,58). Le analisi degli studi che utilizzano la gamma di dosi di aspirina hanno mostrato risultati simili. Quando tutti i principali studi di prevenzione primaria e secondaria CVD sono stati raggruppati (15 studi), l’OR è aumentato ulteriormente a 1.65.4 Studi di coorte hanno riportato un rischio di sanguinamento simile con l’uso di aspirina.10
L’ictus emorragico era un evento raro; il 15,5% del totale degli ictus riportati negli studi erano emorragici. Attraverso 9 studi di prevenzione primaria CVD, il tasso di ictus emorragico era 2,54 ictus per 1000 anni-persona negli utenti di aspirina e 1,95 ictus per 1000 anni-persona nei non utenti. Le analisi raggruppate degli studi sull’aspirina a basso dosaggio hanno mostrato un aumento del rischio di ictus emorragico (OR, 1.27 ).5 Le analisi raggruppate di 9 studi su qualsiasi dose hanno mostrato un aumento significativo del 33% di ictus emorragico (OR, 1.33 ).5
L’aumento dei danni può derivare da fattori che aumentano il rischio di sanguinamento o migliorano l’effetto di sanguinamento dell’aspirina. Una meta-analisi di dati individuali aggiustati ha trovato che l’età più avanzata (per decade), il sesso maschile e il diabete hanno aumentato il rischio di emorragie gravi.31 Anche il fumo e l’aumento della pressione sanguigna sono stati associati a un aumento delle emorragie extracraniche maggiori. Un ampio studio di coorte sui tassi di ospedalizzazione per eventi emorragici maggiori ha anche suggerito che l’età più avanzata, il sesso maschile e il diabete avevano effetti sull’aumento del rischio di emorragia. L’uso di statine e inibitori della pompa protonica può diminuire la probabilità di ospedalizzazione per un evento emorragico maggiore.10
Stima della grandezza del beneficio netto
L’USPSTF ha usato un modello di microsimulazione per stimare la grandezza del beneficio netto.8, 12 Il modello ha incorporato i risultati delle 3 revisioni sistematiche per informare i suoi parametri e ipotesi. I risultati sono stati stratificati per decennio di età, sesso e rischio di CVD a 10 anni. Quando combinato con i dati dei trial primari e le meta-analisi, il modello fornisce un’ulteriore base analitica per valutare il bilancio dei benefici e dei danni dell’uso dell’aspirina. Oltre al numero di MI non fatali e ictus ischemici evitati, casi di CRC evitati ed eventi di sanguinamento gastrointestinale gravi causati dall’aspirina, l’USPSTF ha anche considerato gli anni di vita netti e i QALY netti guadagnati (o persi) nel corso della vita come risultato dell’uso dell’aspirina (Tabella 1 e Tabella 2).
Iniziando l’uso dell’aspirina durante l’età da 50 a 59 anni e continuando a meno che non sia controindicato da un evento avverso di sanguinamento si ottiene il maggior guadagno in anni di vita netti (range, da 219 a 463 anni di vita nelle donne e da 333 a 605 anni di vita negli uomini) e QALY netti (range, da 621 a 833 QALY nelle donne e da 588 a 834 QALY negli uomini). Iniziare l’uso dell’aspirina durante l’età da 60 a 69 anni e continuare a meno che non sia controindicato da un evento avverso di sanguinamento porta a guadagni minori in anni di vita netti (range, da -12 a 48 anni di vita nelle donne e da -20 a 116 anni di vita negli uomini) e QALY netti (range, da 284 a 360 QALY nelle donne e da 180 a 318 QALY negli uomini). L’USPSTF ha scelto la soglia del 10% di rischio CVD a 10 anni come punto in cui il compromesso tra benefici e danni raggiunge un adeguato livello di certezza. I benefici per un singolo paziente possono spostarsi sopra o sotto la soglia a seconda della valutazione del rischio individuale.
L’USPSTF ha determinato con moderata certezza che il beneficio netto in anni di vita e QALY guadagnati dall’uso dell’aspirina è moderato negli adulti di età compresa tra 50 e 59 anni. Gli adulti di età compresa tra i 60 e i 69 anni guadagnano meno anni di vita netti e QALY a causa dei maggiori danni da sanguinamento che vengono con l’età avanzata e il potenziale ridotto per i benefici CRC (cioè, riduzione diretta dell’incidenza e riduzione indiretta della mortalità), che richiedono almeno 10 anni per diventare evidenti. L’USPSTF ha concluso con moderata certezza che il beneficio netto dell’uso dell’aspirina è piccolo negli adulti di età compresa tra 60 e 69 anni. In entrambi i gruppi di età, le persone con un più alto rischio CVD avranno un maggiore beneficio netto (a condizione che il loro rischio di sanguinamento non sia anche aumentato).
Come l’evidenza si adatta alla comprensione biologica?
L’aspirina è un FANS. È uno dei farmaci più comunemente usati ed è usato principalmente per alleviare il dolore. Negli ultimi 30 anni, i suoi effetti sulle piastrine e sulla coagulazione sono stati meglio compresi. Il suo effetto anticlotting è utile per la prevenzione primaria e secondaria degli eventi cardiovascolari perché può potenzialmente diminuire l’accumulo di coaguli di sangue che si formano come risultato della riduzione del flusso di sangue alle placche aterosclerotiche, riducendo così il danno ipossico al tessuto del cuore e del cervello.32
L’inspirina è un inibitore irreversibile della cicloossigenasi (COX). L’enzima COX-1 è responsabile della produzione delle prostaglandine che proteggono la mucosa gastrica. L’inibizione dell’enzima COX-1 lascia la mucosa suscettibile di danni e sanguinamenti gastrici. Questo effetto negativo aumenta a dosi più elevate di aspirina.33
I meccanismi di inibizione dello sviluppo di adenoma o CRC non sono ancora ben compresi. Sono stati proposti percorsi cicloossigenasi-dipendenti e indipendenti. Le vie cicloossigenasi-dipendenti possono contare sulle proprietà antinfiammatorie dell’aspirina per ridurre la tumorigenesi.3
Risposta al commento pubblico
Una versione provvisoria di questa dichiarazione di raccomandazione è stata pubblicata per il commento pubblico sul sito web USPSTF dal 15 settembre 2015 al 12 ottobre 2015. Molti commenti hanno richiesto chiarimenti sull’inizio e la continuazione dell’uso dell’aspirina, specialmente per le persone di 60 e 70 anni. L’USPSTF ha aggiunto un linguaggio in tutta la dichiarazione di raccomandazione per chiarire la sua attenzione sull’inizio dell’uso dell’aspirina e ha migliorato la sezione di attuazione per fornire indicazioni sull’uso continuo dell’aspirina. Diversi commenti hanno chiesto chiarimenti sull’uso dell’aspirina per prevenire la CRC in persone che non sono ad alto rischio CVD. L’USPSTF ha chiarito che la sua raccomandazione si basa sul beneficio combinato della riduzione di CVD e CRC, e solo a livelli di rischio CVD a 10 anni del 10% o più c’è la certezza che i benefici superano i danni dell’uso di aspirina a basso dosaggio. Diversi commenti hanno trovato le tabelle difficili da interpretare o hanno chiesto di includere ulteriori livelli di età e di rischio. L’USPSTF ha considerato altre presentazioni dei dati, ma le tabelle rappresentano i risultati del modello di analisi decisionale che sono più rilevanti per la sua stima dei benefici netti. Pertanto, le tabelle includono solo gli intervalli di età e sesso per i quali l’USPSTF ha trovato una moderata certezza di un beneficio netto piccolo o moderato. Tabelle più dettagliate possono essere trovate nel rapporto dell’analisi decisionale.8