Displasia ectodermica

È sicuro che il suo paziente abbia una displasia ectodermica? Quali sono i risultati tipici di questa malattia?

Ci sono più di 200 displasie ectodermiche, e sono definite da anomalie in due o più derivati ectodermici, tra cui la pelle, i capelli, le unghie e i denti.

Il tipo più comune di displasia ectodermica, che rappresenta il 95% dei casi, è la displasia ectodermica X-linked (XLHED, nota anche come sindrome di Christ-Siemens-Touraine).

I sintomi più comuni della XLHED sono i seguenti:

• Riduzione significativa della sudorazione o ipoidrosi che può portare a intolleranza al calore, ipertermia, o febbri/febbre inspiegabili di origine sconosciuta nell’infanzia che raramente possono portare a convulsioni febbrili

• Anomalie dei denti tra cui ipodonzia e denti conici

• Capelli radi del cuoio capelluto, sopracciglia e ciglia

I sintomi aggiuntivi del XLHED includono tipicamente quanto segue:

• Caratteristiche facciali, tra cui sporgenza frontale, mento piccolo, ponte nasale depresso/basso, labbra prominenti, rughe periorbitali/perioculari e iperpigmentazione

• Aumentata incidenza di atopia, tra cui eczema, affanno, asma e allergia alimentare

• Pelle secca, sottile, liscia e pallida con associato prurito

• Unghie delle mani e dei piedi sottili e a crescita lenta

• Aumentata incidenza di atopia, inclusi eczema, affanno, asma, e allergia alimentare

• Riduzione delle secrezioni con xeroftalmia, xerostomia, cerume copioso e secrezioni nasali dense che portano a voce rauca, infezioni respiratorie, e impressionanti calchi nasali spessi

• Iposalivazione che porta a disfagia con difficoltà di masticazione e deglutizione

• Difficoltà di alimentazione con mancata crescita

• Eritema diffuso neonatale e desquamazione

Cosa succede se il mio paziente sembra avere una displasia ectodermica legata all’X-legato all’X ma ha infezioni significative?

Se un paziente ha le caratteristiche cliniche della XLHED ma ha significative infezioni ricorrenti della pelle/tessuti molli, polmonari, gastrointestinali e del sistema nervoso centrale, probabilmente ha una displasia ectodermica ipoidrotica con immunodeficienza (HED-ID). Questo è un tipo molto raro di displasia ectodermica che è definito dalle infezioni e dall’immunodeficienza, con anomalie più sottili della pelle, dei capelli e delle unghie. C’è una maggiore morbilità e mortalità legata alle complicazioni infettive, e i trapianti di cellule staminali sono stati utilizzati con complicazioni ma alcuni successi.

Cosa succede se il mio paziente ha anomalie della pelle, capelli, unghie e/o denti ma non rientra nella displasia ectodermica X-linked o ha anche altre malformazioni?

La seconda displasia ectodermica più comune è la displasia ectodermica hidrotica, anche se l’incidenza può essere più alta di quanto si pensi poiché i risultati clinici sono spesso sottili e limitati. Gli individui affetti di solito hanno una normale capacità di sudorazione e denti tipicamente normali, ma hanno classicamente capelli pallidi, fragili, a crescita lenta e segaligni con alopecia progressiva; unghie spesse, piccole e scolorite; ipercheratosi palmoplantare; ispessimento e scurimento della pelle ai gomiti, alle ginocchia, sopra le articolazioni, alle ascelle, alle areole e alla zona pubica; clavicola delle dita e ciuffi delle falangi terminali. Possono anche avere problemi agli occhi, difficoltà di parola, bassa statura e ispessimento delle ossa del cranio.

Le displasie ectodermiche complesse comportano anomalie nelle strutture ectodermiche classiche (tra cui la pelle, i capelli, le unghie e i denti) ma hanno anche altri difetti in altri derivati ectodermici (tra cui il sistema nervoso centrale e periferico e gli organi sensoriali), il sistema ghiandolare (tra cui le ghiandole pituitarie e mammarie) così come le strutture mesodermiche interessate dallo sviluppo ectodermico (tra cui il sistema muscoloscheletrico e genitourinario).

La sindrome di Ankyloblepharon-difetti ectodermici-palatoschisi (AEC), la sindrome di ectrodactyly-ectodermal dysplasia-clefting (EEC), e l’ipoplasia dermica focale sono tutti esempi di sindromi da displasia ectodermica complessa.

La sindrome AEC (nota anche come sindrome di Hay-Wells) è definita da ankyloblepharon (aderenze congenite tra le palpebre) e altri reperti oculari, erosioni cutanee soprattutto del cuoio capelluto, anomalie pigmentarie della pelle, erosioni palmoplantari e ipercheratosi, ipodonzia, cambiamenti delle unghie, ipoidrosi, labbro leporino e/o palato, e raramente anomalie degli arti compresa la sindattilia.

La sindrome EEC è definita dall’ectrodattilia o malformazione spaccata mano/piede e dalla labiopalatoschisi. La pelle, i capelli, le unghie e i denti possono avere difetti, ma sono colpiti più sottilmente. Altri risultati includono significativi problemi agli occhi, perdita dell’udito conduttivo e anomalie renali.

L’ipoplasia dermica focale (nota anche come sindrome di Goltz) è definita da cambiamenti pigmentari lineari di Blaschko con atrofia della pelle, teleangectasie ed ernie di grasso superficiale, nonché papillomi, unghie displastiche, ipotricosi, ipodonzia, anomalie oculari, anomalie scheletriche (tra cui microcefalia, asimmetria facciale e bassa statura), malformazioni gastrointestinali e genitourinarie, e raramente ritardo mentale.

Quale altra malattia/condizione condivide alcuni di questi sintomi?

XLHED può imitare una condizione ittiotica ereditata durante il periodo neonatale a causa dell’eritroderma squamoso che può essere scambiato per una membrana collodiana. HED-ID ha anche caratteristiche simili a XLHED ma si distingue per le infezioni gravi e pericolose per la vita.

La displasia ectodermica idrotica condivide sintomi e risultati con la cheratodermia di Unna-Thost per il cheratoderma palmoplantare, con la pachionichia congenita per la grave distrofia delle unghie e l’ipercheratosi palmoplantare focale, e con la discheratosi congenita per la distrofia delle unghie, l’ipercheratosi palmoplantare e le anomalie pigmentarie reticolate.

La sindrome AEC può essere scambiata per l’epidermolisi bullosa a causa delle erosioni cutanee neonatali, per un disordine ittiotico a causa dell’eritroderma neonatale, e per la CEE a causa del clefting.

La sindrome EEC può essere scambiata per la sindrome arto-mammaria a causa dei difetti degli arti e per la sindrome AEC a causa della fenditura e dei difetti occasionali degli arti.

La sindrome di Goltz può essere considerata nella diagnosi differenziale di incontinentia pigmenti a causa dei cambiamenti della pelle striata, della sindrome di Rothmond-Thomson a causa delle telangectasie e dell’atrofia della pelle, e della sindrome del nevo sebaceo a causa delle ernie di grasso, dei papillomi e delle anomalie scheletriche.

Cosa ha causato lo sviluppo di questa malattia in questo momento?

Le displasie ectodermiche sono un gruppo di malattie geneticamente ereditate. La maggior parte dei pazienti ha una storia familiare nota, e la mutazione è trasmessa geneticamente da un modello di ereditarietà definito. Possono anche verificarsi mutazioni spontanee che causano la malattia.

HED è tipicamente X-collegato recessivo ma è stato raramente riportato essere autosomico dominante o autosomico recessivo.

HED-ID è tipicamente X-collegato recessivo ma può essere autosomico dominante o autosomico recessivo.

La displasia ectodermica idrotica è autosomica dominante.

Le sindromi AEC e EEC sono autosomiche dominanti.

La sindrome di Goltz è X-linked dominante ed è sporadica nel 95% dei casi.

Quali studi di laboratorio dovrebbe richiedere per confermare la diagnosi? Come si devono interpretare i risultati?

La diagnosi si basa tipicamente sulle caratteristiche cliniche.

I risultati degli studi diagnostici nel XLHED che possono essere utili per stabilire la diagnosi quando i risultati dell’esame clinico sono sottili o la diagnosi è in discussione possono includere quanto segue:

• Riduzione del numero di dotti sudoripari e delle creste epidermiche appiattite notate alla microscopia confocale

• Diminuzione della sudorazione notata sulle impronte palmate di amido ioduro, che possono produrre risultati molto variabili, o con la ionoforesi di pilocarpina, che rivela in modo più affidabile volumi di sudore quantificabilmente ridotti o assenti in quelli con XLHED

• L’analisi del fusto dei capelli al microscopio ottico può rivelare uno spessore variabile del fusto dei capelli, tricorressi nodosa e pili torti, ma i risultati possono variare ampiamente, mentre il fototricogramma rivela in modo più affidabile un minor numero di capelli terminali con spessore ridotto insieme a un minor numero di unità follicolari con meno capelli per unità negli individui affetti.

• Si può osservare la mancanza di strutture eccrine sulla biopsia cutanea del palmo e del cuoio capelluto.

• I test genetici per le mutazioni causali dell’ectodisplasina (EDA ), del recettore dell’ectodisplasina A (EDAR) (autosomico recessivo/autosomico dominante), e del recettore dell’ectodisplasina A – dominio di morte associato (EDAR-ADD) (autosomico recessivo/autosomico dominante) sono anche disponibili in commercio (www.genetests.org).

• La conta dei pori sudoripari, le impronte palmate di amido ioduro e i tricogrammi sono tutti aspecifici con bassa sensibilità e specificità. I campioni di biopsia cutanea, specialmente del cuoio capelluto o del palmo, che mancano di strutture eccrine sono diagnostici di HED. La presenza di strutture eccrine sulla biopsia cutanea può essere vista in HED, ma la loro presenza suggerisce che il paziente non ha HED. La frequenza di rilevamento della mutazione per EDA, che è la mutazione causale nel 95% dei casi di XLHED, è di circa il 95% ed è considerata il gold standard per confermare una diagnosi.

Sarebbe utile uno studio di imaging? Se sì, quali?

Una radiografia panoramica o pellicole dentali possono confermare la presenza di ipodonzia e malformazioni dentali.

Confermare la diagnosi

La diagnosi è tipicamente basata sulla classica presentazione clinica. I bambini con XLHED spesso sfuggono alla diagnosi a meno che non ci sia una storia familiare. I neonati affetti hanno classicamente una storia di febbri inspiegabili e di eritroderma neonatale, che può apparire simile a un bambino “post-maturo” o essere scambiato per una membrana collosa.

I risultati in un neonato possono essere sottili, ma includono le classiche caratteristiche facciali con bossing frontale, ponte nasale basso, mento piccolo, labbra prominenti e iperpigmentazione perioculare. La diagnosi è più facile durante gli anni del bambino quando i denti conici erompono. Si può notare che i bambini piccoli si sdraiano su superfici fredde o sul pavimento nel tentativo di raffreddarsi.

L’ipoidrosi non è tipicamente percepita fino alla prima infanzia. Nella tarda infanzia, i bambini affetti spesso si lamentano di sentirsi surriscaldati e possono avere sintomi di surriscaldamento, tra cui irritabilità, eritema delle orecchie, mal di testa, vertigini, debolezza, affaticamento, nausea, vomito e crampi muscolari.

Se la diagnosi è in dubbio, il test genetico di conferma è disponibile ma raramente necessario.

Se si è in grado di confermare che il paziente ha la displasia ectodermica X-linked, quale trattamento dovrebbe essere iniziato?

Le tecniche di raffreddamento per ridurre la temperatura corporea elevata sono fondamentali. Evitare o gestire in modo appropriato situazioni di intensa attività fisica (per esempio, sport) o di esposizione ad alte temperature ambientali è importante, soprattutto nella prima infanzia, nell’infanzia e negli anziani. Le tecniche di raffreddamento specifiche includono la ricerca di ombra, l’uso di ombrelli, il trasporto di salviette umide o asciugamani in una piccola borsa termica con ghiaccio, l’uso di bandane inumidite intorno alla testa, al collo o ai polsi, l’uso di indumenti inumiditi, l’applicazione di emollienti freddi, acqua da bottiglie di acqua nebulizzata e aria da ventilatori portatili alimentati a batteria, il consumo di bevande fresche, l’uso di giubbotti refrigeranti e la ricerca di ambienti con aria condizionata.

Siccome questa condizione colpisce più sistemi corporei, si consiglia un’assistenza multidisciplinare per il trattamento delle varie manifestazioni.

Il trattamento sintomatico è garantito per i risultati della pelle e le malattie comorbide.

Il riferimento dentale è garantito in tutti i casi. La valutazione e il trattamento dentale precoce sono importanti e aiutano lo sviluppo del linguaggio, la masticazione e la cosmesi e sono raccomandati ogni 6-12 mesi. Le protesi nell’infanzia e l’ortodonzia o gli impianti dentali sono opzioni per il trattamento negli individui più anziani. Altre consultazioni specialistiche, inclusa la parodontologia, sono garantite in base ai sintomi individuali.

La dermatite atopica può essere gestita adeguatamente con emollienti blandi, steroidi topici, immunomodulatori topici e antistaminici prescritti da un dermatologo.

È stato riportato un potenziale aumento del rischio di melanoma, quindi si consiglia anche un esame annuale della pelle di tutto il corpo.

Gli occhi secchi e le secrezioni nasali dense possono essere trattati con spray salini. La consultazione oftalmologica e otorinolaringoiatrica può essere garantita.

Si raccomandano valutazioni dell’udito e del linguaggio nei bambini affetti.

L’asma e le infezioni respiratorie ricorrenti devono essere trattate in modo appropriato, e l’invio a uno pneumologo può essere garantito.

La xerostomia può essere trattata con sostituti della saliva o sialagoghe.

I deficit di peso possono essere gestiti con diete ipercaloriche. La consultazione gastroenterologica o nutrizionale può essere indicata nei casi di mancata crescita.

La valutazione genetica può essere utile nel coordinamento delle cure, nella consulenza genetica e nei test molecolari.

Al momento non esiste una terapia disponibile che porti alla guarigione della HED; tuttavia, EDI200 è una proteina ricombinante ectodisplasina-A1 (EDA-A1) sviluppata da Edimer che è in fase II di sperimentazione approvata dalla FDA e viene somministrata ai maschi nel periodo neonatale per sperare di attenuare alcuni dei sintomi della condizione. Per ulteriori informazioni, si prega di visitare clinicaltrials.gov con identificatore NCT01775462.

Le persone e le famiglie colpite dovrebbero anche essere indirizzate ai loro gruppi nazionali di difesa dei pazienti (cioè, La Fondazione Nazionale per le Displasie Ectodermiche, www.nfed.org) per ulteriore educazione e supporto.

Quali sono gli effetti avversi associati ad ogni opzione di trattamento?

La maggior parte dei trattamenti e delle terapie per la XLED sono per il sollievo sintomatico e sono ben tollerati.

Quali sono i possibili esiti della displasia ectodermica X-linked?

XLHED è causato da mutazioni nel DNA. Pertanto, le manifestazioni della malattia sono geneticamente determinate. Non ci sono attualmente trattamenti curativi per questa condizione; sono in corso prove cliniche di una proteina sostitutiva per correggere i risultati della condizione, ma attualmente, i risultati sono permanenti e trasmessi alla prole di individui affetti, con il modello di eredità basato sulla specifica modalità familiare di eredità.

La mortalità nei primi 3 anni di vita raggiunge il 13% a causa di complicazioni di ipertermia, mancata crescita e infezioni respiratorie. Altrimenti, l’aspettativa di vita è normale.

Sottolineare l’importanza della cura multidisciplinare e del follow-up è essenziale per una gestione ottimale.

Cosa causa questa malattia e quanto è frequente?

Epidemiologia:

XLHED ha un’incidenza stimata di 1/10.000. È una malattia geneticamente ereditata. Il novantacinque per cento dei casi sono X-linked recessivi; pertanto, la malattia si manifesta pienamente solo nei pazienti maschi affetti, e le donne portatrici sono più lievemente colpite. Tutte le figlie nate da un maschio affetto saranno portatrici. Nessuno dei figli di un maschio affetto sarà affetto. Ogni figlio di una donna portatrice ha il 50% di ereditare la mutazione.

I casi autosomici dominanti e autosomici recessivi sono riportati raramente e hanno un’incidenza maschile e femminile uguale.

Non ci sono apparenti predilezioni razziali o etniche.

Come questi agenti patogeni/generi/esposizioni causano la malattia?

Eziologia: La displasia ectodermica ipoidrotica è un disordine geneticamente ereditato. Le mutazioni nel gene causale sono tipicamente ereditate da un genitore affetto, ma possono verificarsi anche mutazioni spontanee.

Patofisiologia: Le mutazioni nel gene causale sono responsabili delle manifestazioni del disturbo. Mutazioni nella via di segnalazione dell’ectodysplasin sono viste in quelli affetti da XLHED. I casi X-linked sono dovuti a una mutazione nel gene che codifica l’ectodisplasina (EDA1) sul cromosoma Xq12-13.1.

I casi autosomici dominanti e autosomici recessivi sono dovuti a mutazioni nel gene per il recettore dell’ectodisplasina (EDAR) sul cromosoma 2q11-q13 o nel dominio di morte associato all’EDAR (EDAR-ADD) sul cromosoma 1q42.4-q43.

Altre manifestazioni cliniche che potrebbero aiutare nella diagnosi e nella gestione.

Le seguenti sono questioni di gestione uniche da considerare per i pazienti affetti da XLHED:

• Gli individui affetti dovrebbero essere incoraggiati a condurre una vita piena, con modifiche dello stile di vita richieste solo se necessario. I bambini e gli adolescenti affetti devono essere incoraggiati a partecipare a sport acquatici come opzione ideale, ma possono anche partecipare pienamente a tutti gli sport con precauzioni.

• Può essere necessario scrivere lettere del medico a scuole, insegnanti e allenatori per educarli alla necessità e all’importanza delle modifiche delle attività, ai segni di surriscaldamento e alle tecniche di raffreddamento.

• Si consiglia di visitare zoo e parchi di divertimento nei giorni nuvolosi. Lettere del medico all’amministrazione dei parchi di divertimento possono aiutare ad evitare che gli individui affetti aspettino in lunghe file al sole per ridurre il rischio di surriscaldamento.

• La capacità di sudare è riportata da alcuni adulti affetti per migliorare con l’età.

• Comuni condizioni mediche e malattie si verificano anche in individui affetti, e non tutti i sintomi saranno associati o spiegati dalla displasia ectodermica del paziente.

• Un trattamento dentale precoce ottimizza la possibilità che i bambini piccoli siano compiacenti nel portare la dentiera. Evitare l’estrazione dei denti per preservare la cresta alveolare. Il trattamento dentale e gli interventi chirurgici possono essere coperti dall’assicurazione medica negli individui affetti.

• Non esiste un trattamento ottimale per le rughe periorbitali/periorali, e l’uso a lungo termine di steroidi topici per gestire questa condizione dovrebbe essere evitato. Gli immunomodulatori topici, i cheratolitici topici e gli analoghi della vitamina D topici sono anche uniformemente inefficaci per il trattamento.

Quali complicazioni ci si può aspettare dalla malattia o dal trattamento della malattia?

L’incapacità di traspirare può causare ipertermia che può portare a crisi febbrili e danni neurologici.

La diminuzione delle secrezioni può anche portare a xerostomia, xeroftalmia, secrezioni nasali dense, eccessivo cerume, voce rauca, infezioni respiratorie e disfagia.

Problemi di alimentazione, deficit di peso e mancata crescita possono essere osservati nei neonati e nei bambini affetti.

Negli individui affetti si nota anche una maggiore incidenza di atopia, tra cui eczema, respiro sibilante, asma, allergia alimentare e produzione anomala di immunoglobuline. I trattamenti sintomatici sono ben tollerati con complicazioni limitate.

Al momento non esiste una cura terapeutica per la XLHED, ma sono in corso studi clinici su una proteina sostitutiva somministrata nel periodo neonatale.

Sono disponibili ulteriori studi di laboratorio; anche alcuni che non sono ampiamente disponibili?

I seguenti studi sono raramente eseguiti in ambito clinico e sono tipicamente utilizzati a scopo di ricerca:

• Osservazione diretta della cresta epidermica e dei dotti sudoripari sul polpastrello usando uno stereomicroscopio

• Impronta digitale standard per valutare la perdita di chiarezza della cresta epidermica

• Conteggio dei pori del sudore pori utilizzando l’applicazione di ftaladeide al 5% sul polpastrello

• Conteggio dei pori di sudore su impronte Permlastic dalla punta delle dita

• Identificazione dei pori di sudore e dei modelli di temperatura della pelle sullatermografia del corpo intero

• Test di sudorazione allo iodio d’amido

• Fototricogramma per valutare il numero e il carattere dei capelli e delle unità follicolari

• Biopsia della pelle del palmo o del cuoio capelluto per valutare il numero ridotto di strutture eccrine

Come si può prevenire la displasia ectodermica X-linked?

Al momento, la malattia non può essere prevenuta negli individui con una mutazione che causa la malattia.

Quali sono le prove?

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Casal, MR, Lewis, JR, Mauldin, EA. “Correzione significativa della malattia dopo la somministrazione postnatale di ectodisplasina ricombinante A nella displasia ectodermica canina x-linked”. Am J Hum Genet. vol. 81. 2007. pp. 1050-6.

Hobkirk, JA, Nohl, F, Bergendal, B. “La gestione della displasia ectodermica e ipodonzia grave. Dichiarazioni della conferenza internazionale”. J Oral Rehabil. vol. 33. 2006. pp. 634-7.

Irvine, AD, Harper, J, Orange, A, Prose, NS. “Displasie ectodermiche”. Libro di testo di dermatologia pediatrica. 2006.

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Salinas, CF, Jorgenson, RJ, Wright, JT. “2008 Conferenza internazionale sulla classificazione delle displasie ectodermiche: relazione della conferenza”. Am J Med Genet Parte A. vol. 149A. 2009. pp. 1958-69.

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Wright, JT, Grange, DK, Richter, MK. “Displasia ectodermica ipoidrotica. GeneReviews”.

Controversie in corso per quanto riguarda l’eziologia, la diagnosi, il trattamento

Non ci sono controversie in corso, ma c’è una ricerca in corso per quanto riguarda un potenziale trattamento modificante la malattia per XLHED.

Promettenti modelli animali in topi e cani con la somministrazione gestazionale e postnatale di una proteina sintetica ricombinante EDA-A1 ha portato al salvataggio fenotipico, compresa la normalizzazione dei capelli, denti, lacrimazione, e una migliore sudorazione, nonché infezioni respiratorie diminuite. EDI200 è attualmente in Fase II di sperimentazione e viene somministrato ai maschi neonati nelle prime due settimane di vita. Per ulteriori informazioni, si prega di visitare clinicaltrials.gov con identificatore NCT01775462.

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