Anche se c’è stato qualche dibattito sulla natura unica del PMDD, ora sembra esserci un consenso sul fatto che il PMDD sia una sindrome psichiatrica e medica separata e distinta e non una semplice esacerbazione di un disturbo psichiatrico sottostante.2 La base biologica del PMDD è supportata da studi gemelli che indicano che il PMDD è ereditario3 e da studi che indicano che la soppressione medica o chirurgica dell’ovulazione eliminerà i sintomi premestruali.4,5 Inoltre, la prevedibile ricorrenza e remissione ciclica dei sintomi è un’ulteriore prova che il PMDD è una sindrome biologicamente determinata.
Diagnosi
La diagnosi del PMDD si basa sulla presenza di almeno 5 dei seguenti sintomi nel periodo postovulatorio prima delle mestruazioni: umore depresso, ansia, labilità affettiva, irritabilità, diminuzione dell’interesse per le attività abituali, diminuzione della concentrazione, mancanza di energia, cambiamento dell’appetito (aumento o diminuzione), cambiamento del modello di sonno (aumento o diminuzione), senso di sentirsi sopraffatti e sintomi fisici (tenerezza al seno, gonfiore, mal di testa, dolori articolari o muscolari). Essenziale per la diagnosi è la presenza o l’assenza di sintomi in diverse fasi del ciclo mestruale e che i sintomi siano abbastanza gravi da interferire con il funzionamento sociale o professionale. Le donne con PMDD hanno tipicamente l’insorgenza dei sintomi nelle ultime 1 o 2 settimane del loro ciclo mestruale e poi la remissione dei sintomi entro la fine del flusso mestruale. Occasionalmente, ci sarà un aumento dei sintomi del PMDD al momento dell’ovulazione; tuttavia, i sintomi generalmente iniziano secondo un modello abbastanza prevedibile legato alla fase luteale, o postovulatoria, del ciclo e si rimettono dopo l’inizio o la fine delle mestruazioni.
Perché i pazienti possono interpretare erroneamente o enfatizzare eccessivamente i sintomi come relativi al loro ciclo mestruale, può essere utile far loro registrare i loro sintomi durante il mese. Ci sono molteplici strumenti utilizzati per registrare i sintomi, tra cui il modulo di valutazione giornaliera, il questionario di stress mestruale, il modulo di valutazione premestruale, il calendario delle esperienze premestruali, il Premenstrual Symptoms Screening Tool, e il Prospective Record of the Impact and Severity of Menstrual Symptoms calendar. Tutti questi strumenti aiutano a identificare e quantificare il tempo e l’impatto dei sintomi durante il ciclo mestruale. La creazione di grafici permette al medico di differenziare il PMDD da altri disturbi psichiatrici o medici e di stabilire una base ciclica per i sintomi.
Molte donne riportano un’esacerbazione di altri disturbi psichiatrici nella tarda fase luteale del loro ciclo mestruale. La depressione, il disturbo bipolare, il disturbo di panico, il disturbo d’ansia generalizzato e il disturbo da deficit di attenzione possono tutti peggiorare nel periodo premestruale; tuttavia, i pazienti con un PMDD puro in genere avranno una remissione dei sintomi quando non sono nel periodo postovulatorio del loro ciclo. Oltre all’esacerbazione dei disturbi psichiatrici, i cambiamenti premestruali nei livelli ormonali possono esacerbare le condizioni mediche sottostanti, come l’emicrania, la sindrome dell’intestino irritabile, l’asma, i disturbi convulsivi e vari disturbi endocrini (ad esempio, il diabete).6,7
Non si devono trascurare altre cause mediche di disforia o PMS/PMDD. Un’anamnesi completa dovrebbe essere ottenuta e un esame fisico e test di laboratorio di routine dovrebbero essere eseguiti per escludere altre eziologie di disturbi premestruali. La differenziale potrebbe includere ipotiroidismo, disturbi autoimmuni, diabete, anemia, disturbi paratiroidei e endometriosi.
Eziologia
Il PMDD è strettamente legato all’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi (HPG). Tuttavia, non c’è un’anomalia dimostrabile del livello degli ormoni gonadici nelle donne con PMDD.8 Piuttosto, è più probabile che le donne con PMDD abbiano una maggiore sensibilità del SNC al normale ciclo ovarico degli steroidi gonadici.
La funzione della serotonina (5-HT) ha una relazione reciproca con l’asse HPG. Come le donne con PMDD ciclo attraverso la fase luteale tardiva del loro ciclo mestruale, la disponibilità di 5-HT è ridotta. Questa riduzione può innescare i sintomi noti per essere associati alla deplezione di 5-HT, come l’irritabilità, la disforia, l’impulsività e il desiderio di carboidrati.
Diversi studi hanno coinvolto la funzione alterata 5-HT nelle donne con PMDD. I livelli ematici di 5-HT9 e l’assorbimento piastrinico di 5-HT10 sono ridotti nelle pazienti con PMDD; inoltre, la deplezione acuta di triptofano, un precursore della 5-HT, aggrava i sintomi della PMS e del PMDD.11
Anche se la disregolazione della 5-HT mediata dall’asse HPG potrebbe essere una causa dei sintomi del PMDD, ci sono anche prove che altri neurotrasmettitori potrebbero giocare un ruolo significativo. Ridotti livelli di acido g-aminobutirrico (GABA) sono stati notati in pazienti con PMDD e PMS.12 Studi che utilizzano naltrexone e naloxone hanno suggerito un possibile ritiro acuto di oppioidi endogeni nella tarda fase luteale del ciclo mestruale, causando così irritabilità e labilità dell’umore caratteristica di tale ritiro.13,14
Infine, l’azione insolitamente rapida degli SSRI nel PMDD ha portato alla teoria che questi agenti funzionino forse con un meccanismo diverso nei pazienti con PMDD rispetto ai pazienti con sintomi di depressione o ansia. In genere, gli SSRI impiegano da 2 a 4 settimane per iniziare ad agire nei pazienti depressi. L’allopregne- nolone, un metabolita del progesterone, diminuisce l’ansia legandosi ai recettori GABA centrali. Le donne con PMDD hanno livelli più bassi di allopregnenolone nella fase luteale del loro ciclo mestruale. Nelle pazienti con PMDD, gli SSRI possono funzionare aumentando indirettamente la sintesi di allopregnenolone dal progesterone. Questo potrebbe spiegare la rapida insorgenza dell’azione degli SSRI nel PMDD.15,16
In ogni caso, sembra che molto probabilmente il PMDD sia mediato da una complessa interazione nell’asse HPG e che la causa dei sintomi sia una sensibilità centrale alle normali fluttuazioni degli steroidi gonadici rispetto a qualsiasi anomalia del livello ormonale gonadico periferico. Una diminuita disponibilità di 5-HT e allopregnenolone a livello centrale può causare un aumento dei sintomi di disforia, irritabilità e ansia.
Pertanto, il trattamento dovrebbe concentrarsi sulla correzione o compensazione della sensibilità centrale, o sull’arresto del ciclo del tutto, invece di modificare il ciclo ormonale mensile.
Trattamento
Al momento, gli SSRI hanno le migliori prove di efficacia; sembrano essere efficaci fino al 70% dei pazienti con PMDD. Sertralina, fluoxetina, paroxetina e citalopram hanno tutti prove controllate di efficacia nel trattamento dei sintomi della sindrome premestruale e del PMDD.
Come notato sopra, gli SSRI funzionano rapidamente nel trattamento dei sintomi della sindrome premestruale/PMDD – molto più rapidamente di quanto non facciano per il trattamento della depressione, del disturbo di panico o del disturbo ossessivo-compulsivo. Poiché le donne spesso vedono un miglioramento nel primo giorno o due dopo aver iniziato il trattamento con un SSRI, ci sono stati diversi studi che indagano se gli SSRI funzionano per il PMDD quando vengono assunti solo nella tarda fase luteale. In effetti, sembra che gli SSRI siano efficaci per il PMDD quando sono assunti solo nella settimana o giù di lì prima delle mestruazioni. Infatti, uno studio del 1998 di Wikander e colleghi17 ha suggerito che il dosaggio intermittente del citalopram potrebbe essere migliore del dosaggio continuo per il trattamento dei sintomi del PMDD. Il dosaggio intermittente/postovulatorio può anche diminuire l’impatto degli effetti avversi degli SSRI, comprese le disfunzioni sessuali in corso o l’aumento di peso.
Da notare è che non sembra che gli antidepressivi che aumentano la serotonina, come il bupropione o i triciclici standard, siano efficaci nel trattamento dei sintomi della PMS/PMDD.
Mentre gli SSRI mirano alla sensibilità centrale al ciclo mestruale, le strategie di soppressione dell’ovulazione si concentrano sull’arresto del ciclo mestruale. Gli agonisti dell’ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH) agiscono a livello centrale sull’ipotalamo, causando l’anovulazione attraverso la diminuzione dei livelli di ormone follicolo-stimolante e luteinizzante, che, a sua volta, diminuisce la sintesi di estrogeni e progesterone. Mentre vi sono prove di una certa efficacia degli agonisti del GnRH nelle donne con PMDD, essi non funzionano altrettanto bene nelle donne con grave disforia nella tarda fase luteale o che hanno un’esacerbazione della depressione maggiore preesistente nella tarda fase luteale.18
Anche il danazolo è stato studiato nel trattamento del PMDD/PMS. I risultati dell’uso del danazolo sono stati misti, ma una risposta positiva sembra essere legata alla soppressione dell’ovulazione.19 Tuttavia, l’uso del danazolo è stato collegato a effetti avversi come acne, peli sul viso, aumento di peso e depressione. Inoltre, la riduzione a lungo termine degli estrogeni è collegata alla diminuzione della densità ossea.
Altri trattamenti proposti per la PMS/PMDD hanno incluso contraccettivi orali e l’aggiunta di progesterone nella fase luteale. Nonostante l’uso diffuso dei contraccettivi orali standard come trattamento dei sintomi della PMS/PMDD, non ci sono prove reali di efficacia. Infatti, c’è almeno uno studio che indica un peggioramento dei sintomi del PMDD con l’uso continuo di contraccettivi orali per 21-28 giorni.20 A causa delle proprietà ansiolitiche dell’allopregnenolone, c’è stato interesse nell’aggiunta del suo precursore, il progesterone, nella fase luteale; tuttavia, diversi studi controllati non hanno dimostrato che l’aggiunta di progesterone nella fase postovulatoria sia più efficace del placebo.21
Un contraccettivo orale relativamente nuovo che contiene estrogeni a basso dosaggio e dro-spirenone riduce apparentemente la ritenzione idrica e alcuni sintomi del PMDD.22 Inoltre, le nuove pillole contraccettive orali a durata più lunga (levonor-gestrel/etinil) possono ridurre il numero di mestruazioni da 1 a 4 volte l’anno. Mentre potrebbe non esserci una diminuzione dell’intensità dei sintomi, una diminuzione della frequenza può essere un’opzione utile.
A causa della loro azione sul GABA, le benzodiazepine sono state studiate nel trattamento dei sintomi PMS/PMDD. I risultati sono stati misti, con alcuni studi che hanno mostrato una lieve efficacia e altri studi che non hanno mostrato alcuna superiorità dell’alprazolam rispetto al placebo. Diversi studi hanno mostrato un lieve miglioramento dei sintomi gravi della PMS con l’aggiunta di alprazolam a basse dosi, ma il tasso di miglioramento sembra essere significativamente inferiore a quello degli SSRI. Inoltre, l’alprazolam dovrebbe essere usato con cautela nei pazienti con una storia di abuso di sostanze. Poiché le benzodiazepine possono causare disinibizione in alcuni pazienti, dovrebbero essere usate con cautela nei pazienti con una storia di difficoltà di controllo degli impulsi.
I risultati degli studi con integratori di vitamine e minerali sono stati anche misti, con le migliori prove di efficacia che sono state dimostrate con l’integrazione di calcio. Un grande studio del 1998 con l’uso di carbonato di calcio ha mostrato un tasso di miglioramento del 48% rispetto al 30% con il placebo.23 Sebbene questo tasso di risposta sia inferiore a quello degli SSRI, il carbonato di calcio è un’opzione poco costosa e non intrusiva per il trattamento dei sintomi della PMS/PMDD.
La vitamina B6 ha ricevuto attenzione per il trattamento della PMS. Ancora una volta, i risultati degli studi controllati sono stati misti, mostrando forse un beneficio molto lieve a dosi giornaliere di 50-100 mg. Le dosi di B6 dovrebbero essere mantenute nell’intervallo da 50 a 100 mg per minimizzare il rischio di neurotossicità che può verificarsi a dosi giornaliere più alte.
C’è stato almeno uno studio che indica un miglioramento dei sintomi del PMDD con l’integrazione di magnesio, ma uno studio più recente ha indicato un miglioramento solo nella ritenzione di liquidi.24
C’è stato un significativo interesse nei trattamenti a base di erbe del PMDD, come l’olio di primula o l’erba di San Giovanni. Nonostante questo interesse, non ci sono state prove significative di efficacia per i trattamenti a base di erbe in studi clinici randomizzati.25 Tuttavia, i risultati di uno studio prospettico, randomizzato e controllato con placebo su 170 donne hanno indicato una certa efficacia nel trattamento del PMDD con il Vitex agnus castus (albero del casto).26
Anche gli interventi non farmacologici, tra cui raccomandazioni dietetiche, esercizio fisico e terapia cognitiva e di rilassamento, possono avere un beneficio significativo. Un aumento dei carboidrati complessi, una diminuzione della caffeina e del tabacco e pasti più frequenti nella fase premestruale possono essere utili. Il desiderio di carboidrati nel periodo premestruale può essere un tentativo di aumentare il triptofano, un precursore della serotonina. L’esercizio fisico può anche aumentare i livelli di endorfina endogena, alleviando l’ansia e la disforia. Infine, sia le tecniche di rilassamento che la terapia cognitivo-comportamentale sono state segnalate come efficaci nell’alleviare la PMS/PMDD e nel migliorare i meccanismi di coping per i sintomi principali.27
La tabella suggerisce i passi per un approccio ragionevole a un paziente che riporta una PMS grave o PMDD.
Steiner M, Macdougall M, Brown E. The premenstrual symptoms screening tool (PSST) for clinicians.
Arch Womens Ment Health.
2003;6:203-209.
Endicott J, Amsterdam J, Eriksson E, et al. Il disturbo disforico premestruale è un’entità clinica distinta?
J Womens Health Gend Based Med.
1999;8:663-679.
Condon JT. La sindrome premestruale: uno studio gemellare.
Br J Psychiatry.
1993;162:481-486.
Schmidt PJ, Nieman LK, Danaceau MA, et al. Differential behavioral effects of gonadal steroids in women with and in those without premenstrual syndrome.
N Engl J Med.
1998;338:209-216.
Casson P, Hahn PM, Van Vugt DA. Risposta duratura all’ovariectomia nella sindrome premestruale intrattabile grave.
Am J Obstet Gynecol.
1990;162:99-105.
Case AM, Reid RL. Effetti del ciclo mestruale su condizioni mediche comuni.
Compr Ther.
2001;27:65-71.
Altman G, Cain KC, Motzer S, et al. Aumento dei sintomi in pazienti donne IBS con dismennorrea e PMS.
Gastroenterol Nurs.
2006;29:4-11.
Roca CA, Schmidt PJ, Bloch M, et al. Implicazioni degli studi endocrini della sindrome premestruale.
Psychiatr Ann.
1996;26:576-580.
Rapkin AJ, Edelmuth E, Chang LC, et al. Whole-blood serotonin in premenstrual syndrome.
Obstet Gynecol.
1987;70:533-537.
Taylor DL, Mathew RJ, Ho BT, et al. Livelli di serotonina e assorbimento delle piastrine durante la tensione premestruale.
Neuro- psicobiologia.
1984;12:16-18.
Menkes DB, Coates DC, Fawcett JP. La deplezione acuta di triptofano aggrava la sindrome premestruale.
J Affect Disord.
1994;32:37-44.
Halbreich U, Petty F, Yonkers K, et al. Bassi livelli plasmatici di acido gamma-aminobutirrico durante la tarda fase luteale delle donne con disturbo disforico premestruale.
Am J Psychiatry.
1996;153:718-720.
Rapkin AJ, Shoupe D, Reading A, et al. Decreased central opioid activity in premenstrual syndrome: lueteinizing hormone response to naloxone.
J Soc Gynecol Investig.
1996;3:93-98.
Chuong CJ, Coulam CB, Bergstralh EJ, et al. Prova clinica di naltrexone nella sindrome premestruale.
Obstet Gynecol.
1988;72:332-336.
Rapkin AJ, Morgan M, Goldman L, et al. Progesterone metabolita allopregnanolone in donne con sindrome premestruale.
Obstet Gynecol.
1997;90:709-714.
Guidotti A, Costa E. I profili antidisforici e ansiolitici degli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina possono essere correlati alla loro capacità di aumentare la disponibilità di 3 alfa, 5 alfa-tetraidroprogesterone (allpregnenolone) nel cervello?
Biol Psych.
1998;44:865-873.
Wikander I, Sundblad C, Andersch B, et al. Citalopram nella disforia premestruale: il trattamento intermittente durante le fasi luteali è più efficace del trattamento continuo durante il ciclo mestruale?
J Clin Psycho- pharmacol.
1998;18:390-398.
Freeman EW, Sondheimer SJ, Rickels K. Gonadotropin-releasing hormone agonist in treatment of premenstrual symptoms with and without ongoing dysphoria: a controlled study.
Psychopharmacol Bull.
1997; 33:303-309.
Halbreich U, Rojansky N, Palter S. L’eliminazione dell’ovulazione e della ciclicità mestruale (con Danazol) migliora le sindromi premestruali disforiche.
Fert Steril.
1991;56: 1066-1069.
Bancroft J, Rennie D. The impact of oral contraceptives on the experience of perimenstrual mood, clumsiness, food craving and other symptoms.
J Psychosom Res.
1993;37:195-202.
. Wyatt K, Dimmock P, Jones P, et al. Efficacia del progesterone e progestinici nella gestione della sindrome premestruale: revisione sistematica.
BMJ
. 2001;323: 776-780.
Yonkers KA, Brown C, Pearlstein TB, et al. Efficacia di un nuovo contraccettivo orale a basso dosaggio con drospirenone nel disturbo disforico premestruale.
Obstet Gynecol.
2005; 106:492-501.
Thys-Jacobs S, Starkey P, Bernstein D, et al. Carbonato di calcio e la sindrome premestruale: effetti sui sintomi premestruali e mestruali. Premenstrual Syndrome Study Group.
Am J Obstet Gynecol.
1998; 179:444-452.
Walker AF, De Souza MC, Vickers MF, et al. integrazione di magnesio allevia i sintomi premestruali di ritenzione di liquidi.
J Womens Health.
1998;7: 1157-1165.
Stevinson C, Ernst E. Complementary/alternative therapies for premenstrual syndrome: a systematic review of randomized controlled trials.
Am J Obstet Gynecol.