Dovremmo trattare la piressia? E come lo facciamo?

Temperatura obiettivo

Sono stati proposti diversi approcci al trattamento della febbre:

• Controllo della piressia quando si verifica: trattamento somministrato quando la temperatura supera una soglia predefinita

• Evitare rigorosamente la piressia: temperatura mantenuta sotto la soglia della febbre

• Manutenzione rigorosa della normotermia: TTM con un range di normotermia predefinito, ad esempio 36-37 °C.

L’assenza di consenso su una definizione di febbre, la moltitudine di situazioni cliniche e la scarsità di studi impediscono di fissare obiettivi per la pratica clinica in termini di tempi di trattamento, rapidità di induzione della normotermia, target di temperatura e durata del trattamento.

Per i pazienti con OHCA, alcuni dati possono essere tratti dallo studio TTM 33 versus 36 °C . Dopo il periodo di 4 ore per raggiungere la temperatura target, il 95% dei pazienti nel gruppo a 36 °C aveva una temperatura corporea inferiore a 37,5 °C per le prime 24 ore. Il trattamento della piressia in questa popolazione può quindi corrispondere a un rigoroso mantenimento della temperatura corporea al di sotto di 37,5 °C. Resta da verificare se la normotermia rigorosa sia superiore a una strategia che mira a controllare la piressia a >37,5 °C una volta che si verifica.

Nello studio “Eurotherm”, l’evoluzione della temperatura corporea centrale mostra che, nel gruppo di controllo, i pazienti sono stati rigorosamente mantenuti a 37 °C, che potrebbe corrispondere alla normotermia “standard” nella TBI.

Nello shock settico, il controllo della febbre con una TTM di 36,5-37 °C su un periodo di 48 ore è stato trovato vantaggioso. In un’analisi post hoc, è stata testata l’associazione tra diverse soglie di temperatura e la mortalità. Il tempo trascorso con una temperatura corporea inferiore a 38,4 °C entro le prime 48 ore è stato il più discriminante. Questo solleva la questione se una rigorosa prevenzione della piressia potrebbe essere sufficiente per indurre simili benefici.

Efficacia e rischi dei metodi antipiretici

Gli agenti antipiretici, principalmente paracetamolo e FANS, e i metodi di raffreddamento fisico possono essere usati per controllare la piressia. Il raffreddamento con dispositivi di superficie è di solito preferito per il controllo della febbre, mentre i metodi endovascolari sono più comunemente limitati all’ipotermia terapeutica. Le infusioni di liquidi freddi sono facili da somministrare e poco costose, ma questa strategia espone i pazienti a un’inutile espansione di volume e non permette un controllo preciso della temperatura.

Gli agenti antipiretici agiscono sul set point ipotalamico. Per essere efficaci, l’integrità del sistema termoregolatorio deve essere intatta. Questo spiega perché gli agenti antipiretici sono di solito inefficaci nel controllo della piressia nelle lesioni cerebrali acute. Il raffreddamento riduce la temperatura rimuovendo il calore senza diminuire il set point, il che espone i pazienti a brividi riflessi. Questi diversi meccanismi hanno conseguenze opposte sulla vasotonicità. La caduta del set point della temperatura promuove la vasodilatazione per migliorare la perdita di calore, mentre il raffreddamento induce la vasocostrizione. Nei pazienti con sepsi, questo si traduce in una diversa evoluzione della pressione arteriosa media.

I metodi di gestione della temperatura sono stati studiati principalmente nel contesto dell’induzione dell’ipotermia e sono stati ampiamente rivisti altrove. Per il trattamento della piressia, le scelte tra i metodi non sono ancora state determinate sulla base di prove solide, ma piuttosto secondo criteri clinici (elencati nella tabella 2).

Metodi farmacologici

Paracetamolo

Il paracetamolo è il più comunemente somministrato nella pratica clinica. Rispetto al placebo o a nessun trattamento, la differenza nella temperatura corporea di solito raggiunge la significatività statistica, anche se questa è modesta con un significato clinico incerto. Nei pazienti con lesioni cerebrali, una dose standard (3 g/giorno) di paracetamolo è spesso riportata come inefficace. Questo ha giustificato l’aumento della dose a 6 g/giorno, cioè al di sopra della dose massima giornaliera raccomandata di 4 g. Questa dose più alta ha dimostrato di ridurre la temperatura corporea di 0,3 °C entro 4 ore rispetto al placebo. Nello studio “PAIS”, 6 g/giorno di paracetamolo somministrato per via enterale in pazienti con ictus ha portato a una temperatura corporea media significativamente più bassa rispetto al placebo. Questa differenza era limitata a 0,26 °C (95 % CI 0,18-0,31) a 24 ore. Da notare che questo studio non ha trovato alcun risultato migliore con il paracetamolo. Recentemente, uno studio pilota in TBI non è riuscito a mostrare una riduzione significativa della temperatura corporea centrale nonostante l’uso di 6 g/giorno di paracetamolo per via endovenosa. La combinazione di 1 g di paracetamolo e 800 mg di ibuprofene è stata testata per la sua capacità di controllare la febbre in 79 pazienti neurologici in terapia intensiva. L’abbassamento della temperatura è stato migliorato dal trattamento combinato rispetto ai pazienti che hanno ricevuto il solo paracetamolo.

Nello studio “HEAT” eseguito nella sepsi, l’efficacia di 4 g/giorno di paracetamolo per via endovenosa è stata deludente rispetto al placebo. Anche se statisticamente significativo nei primi tre giorni di trattamento, la differenza massima tra le temperature medie giornaliere è stata registrata solo il giorno 1, con una differenza tra i gruppi di 0,48 °C (95% CI -0,59 a -0,36). Questa modesta differenza può essere legata alla mancanza di efficacia del paracetamolo o alla rapida normalizzazione spontanea della temperatura nel gruppo placebo. Il risultato negativo di questo studio potrebbe essere spiegato da una differenza insufficiente nelle temperature. Oltre alle sue proprietà antipiretiche, il paracetamolo è un antiossidante. In uno studio di fase II controllato con placebo che includeva 40 pazienti con sepsi grave, è stata riscontrata una riduzione dello stress ossidativo legato all’emoglobina senza cellule con il paracetamolo. Tutti questi studi recenti mostrano che il paracetamolo è ben tollerato quando i pazienti con disfunzioni epatiche sono esclusi. La sicurezza del paracetamolo deve ancora essere valutata nei pazienti a più alto rischio di insufficienza epatica ischemica e con ipotensione.

Agenti antinfiammatori non steroidei (FANS)

I FANS sono regolarmente utilizzati in terapia intensiva nonostante la mancanza di un’adeguata valutazione della sicurezza. I FANS hanno un profilo di effetti collaterali ben noto che include ipotensione, alterazione della funzione epatica e renale, ritenzione di sodio e acqua, sanguinamento gastrointestinale e disfunzione piastrinica. Nel tentativo di evitare alcuni di questi effetti, è stata proposta un’infusione continua a bassa dose di diclofenac. In un piccolo RCT, un’infusione a bassa dose è stata sufficiente a controllare la febbre in pazienti con lesioni cerebrali con meno episodi di piressia rispetto al gruppo di dosaggio standard in bolo. In un RCT che includeva 79 pazienti neurologici in ICU, è stato riscontrato un profilo di temperatura simile dopo una singola dose di ibuprofene rispetto al paracetamolo. Nella sepsi, i FANS sono stati testati per la loro capacità di modulare la risposta infiammatoria. Anche se la febbre non era un criterio di inclusione, è stato osservato un effetto antipiretico rispetto al placebo. In 40 pazienti trattati con loraxicam, la differenza massima tra i gruppi nella temperatura era di ≈0,6 °C dopo 24 ore di trattamento. Nello studio di riferimento sull’ibuprofene, un FANS ha permesso una diminuzione più rapida della temperatura con una differenza massima tra i gruppi di 0,9 °C. Risultati ed effetti avversi simili sono stati osservati con i FANS e il placebo. Ciononostante, l’uso dei FANS dovrebbe essere scoraggiato nella sepsi fino a quando non saranno effettuate ulteriori valutazioni di sicurezza. I FANS sono chiaramente un rischio per peggiorare l’evoluzione delle infezioni gravi.

Metodi non farmacologici

Sono ora disponibili vari dispositivi di raffreddamento automatico di superficie ed endovascolare che permettono uno stretto controllo della temperatura. Quando vengono utilizzati con l’obiettivo di induzione e mantenimento della normotermia, il vantaggio principale dei dispositivi automatici è quello di evitare l’ipotermia. I dispositivi automatici sono più costosi ma riducono il carico di lavoro infermieristico.

Dispositivi di raffreddamento superficiale

Sono disponibili tre tipi principali di dispositivi di raffreddamento superficiale: coperte a circolazione d’aria, coperte a circolazione d’acqua e cuscinetti a circolazione d’acqua rivestiti di idrogel. Non ci sono prove a sostegno dell’uso di ventilatori per il controllo della temperatura. I ventilatori sono di solito considerati per aiutare il comfort del paziente, ma possono indurre brividi.

Nei pazienti febbrili dell’ICU, le coperte a circolazione d’aria sembrano meno efficaci per l’induzione della normotermia rispetto agli altri dispositivi di raffreddamento superficiale. Per il mantenimento della normotermia, tutti i dispositivi di raffreddamento di superficie erano equivalenti. Risultati opposti che mostrano un migliore controllo con le coperte a circolazione d’aria sono stati trovati in due studi più piccoli. In un RCT comprendente 53 pazienti neurologici in terapia intensiva, le piastre a circolazione d’acqua hanno mostrato un’induzione significativamente più rapida della normotermia con un migliore controllo rispetto alle coperte convenzionali per il raffreddamento ad acqua. I brividi si sono verificati più frequentemente con le imbottiture (39 contro 8 %). La tolleranza di tutti i dispositivi di raffreddamento superficiale sembra essere accettabile con pochissime complicazioni di lesioni cutanee riportate.

Dispositivi di raffreddamento endovascolare

Sono disponibili diversi dispositivi con catetere di scambio termico endovenoso per la gestione della temperatura. Il raffreddamento endovascolare è stato inizialmente valutato per l’ipotermia terapeutica. Alcuni studi controllati sono ora disponibili in pazienti con lesioni cerebrali acute gestite con normotermia controllata. L’ovvio svantaggio è il rischio associato, che è probabilmente simile a quello associato all’accesso vascolare centrale invasivo.

In 296 pazienti neurologici ICU randomizzati a ricevere il trattamento della febbre o con catetere di scambio termico o con paracetamolo più coperta di raffreddamento, il peso della febbre è stato significativamente ridotto con l’uso del raffreddamento endovascolare senza più eventi avversi . Il verificarsi di brividi era raro (3,7%), ma da notare che tutti i pazienti erano ventilati e sedati. Un RCT comprendente 102 pazienti con malattia cerebrovascolare ha anche dimostrato una significativa riduzione del carico febbrile con il raffreddamento endovascolare rispetto a un FANS più una coperta a circolazione d’acqua. L’incidenza complessiva dell’infezione era significativamente più alta con il raffreddamento endovascolare rispetto a un antipiretico e al raffreddamento superficiale. Se questo fosse legato al dispositivo invasivo o, infine, a un migliore controllo della piressia con la diminuzione delle difese dell’ospite deve essere studiato ulteriormente.

Le terapie sostitutive renali non sono tipicamente indicate per il controllo della temperatura ma, nei pazienti che richiedono un supporto renale, contribuiscono alla perdita di calore e partecipano al controllo della piressia. Il bilancio termico negativo può migliorare la tolleranza emodinamica attraverso un migliore tono vascolare. Le terapie di sostituzione renale possono rappresentare un fattore di confondimento negli studi comparativi sul controllo della temperatura.

Tolleranza termica al raffreddamento

Qualunque diminuzione della temperatura centrale e/o periferica provocherà una vasocostrizione seguita da brividi. In condizioni normali e febbrili, i brividi iniziano ad una temperatura corporea centrale di ≈1,5 °C sotto il set point ipotalamico. La temperatura della pelle rappresenta circa il 20% della termoregolazione e lo stress da freddo può promuovere i brividi mentre la temperatura centrale rimane costante. Alcuni studi riportano meno brividi con il raffreddamento endovascolare, ma i risultati sono incoerenti.

Raffreddare i pazienti con un set point di temperatura elevato promuoverà il riflesso del brivido per produrre calore e contrastare l’abbassamento della temperatura interna. I brividi non solo impediscono il controllo termico, ma il loro costo metabolico è sostanziale. Raffreddare i pazienti settici svegli aumenta il VO2 fino al 60%. Rabbrividire promuove anche la risposta allo stress cardiovascolare e respiratorio e aumenta lo stress metabolico cerebrale. Evitare i brividi è quindi una componente cruciale della procedura di raffreddamento. La somministrazione di un agente antipiretico per ridurre il set point della temperatura prima dell’inizio del raffreddamento è una pratica comune, ma sembra essere inefficace.

È stata proposta una gestione farmacologica e non farmacologica dei brividi. Data l’indicazione al raffreddamento, molti di questi processi patologici si verificano in pazienti che stanno già ricevendo una qualche forma di sedazione. Una leggera anestesia diminuisce la soglia del brivido e rappresenta il modo più efficace per prevenirlo e raggiungere l’obiettivo della riduzione del VO2 e dello stress cardiovascolare. Nei pazienti svegli, il beneficio del trattamento della piressia utilizzando il raffreddamento deve essere chiaramente valutato rispetto al rischio di stress metabolico e cerebrale indotto dal brivido, soprattutto perché il brivido può verificarsi senza alcuna manifestazione clinica e può essere rilevato solo dal monitoraggio del VO2.

Metodi farmacologici contro metodi non farmacologici

Una meta-analisi di 11 studi ha considerato i trattamenti antipiretici farmacologici contro quelli non farmacologici con misure di risultato come temperatura mirata ed effetti emodinamici. È stato riscontrato che il raffreddamento intravascolare rispetto a quello di superficie aveva risultati migliori in termini di temperatura target, anche se c’era una tendenza non significativa verso una maggiore mortalità. Solo tre piccoli studi consistevano in un confronto testa a testa tra metodi farmacologici e non farmacologici, per i quali l’analisi era inconcludente.

Nella sepsi, i tre maggiori RCT hanno confrontato ibuprofene, paracetamolo e raffreddamento superficiale contro placebo o nessun trattamento. Le differenze massime tra i gruppi nelle temperature riportate sono state rispettivamente di 0,6 °C il giorno 1, 0,9 °C a 10 h e 1,6 °C a 12 h. Anche se non conclusivi, questi dati possono suggerire che il controllo della febbre con il raffreddamento della superficie è più efficiente degli agenti antipiretici.