Efficacia e accettabilità degli antidepressivi nella depressione acuta – Cosa ci dice il più grande studio di ricerca sugli antidepressivi?

META ANALISI DELLA RETE

Le revisioni sistematiche e le meta-analisi degli studi randomizzati controllati (RCT) sono in cima alla gerarchia della medicina basata sulle prove e sono strumenti essenziali per evidenziare l’efficacia degli interventi. Puoi vedere un video su come valutare una revisione sistematica e una meta-analisi.

Gli scopi di una meta-analisi sono:

• Per risolvere conclusioni contrastanti esaminando la qualità, i soggetti e gli interventi
• Per aumentare la potenza degli endpoint principali e le analisi dei sottogruppi. Questo è particolarmente importante per gli studi clinici poiché molti studi randomizzati controllati hanno piccole dimensioni del campione che non permettono di raggiungere conclusioni definitive su un effetto positivo o negativo dell’intervento.
• Per affinare i confini della dimensione dell’effetto nel caso di studi positivi
  in quanto una meta-analisi si avvicina alla dimensione dell’effetto reale nella popolazione man mano che la dimensione del campione aumenta. (Aumentare la precisione)
• Per rispondere a nuove domande e sviluppare nuove ipotesi

Chalmers che è stato determinante nello sviluppo della meta-analisi nel 1988 ha evidenziato l’importanza delle meta-analisi che poi hanno portato al cambiamento della pratica verso l’anticoagulazione nei pazienti con MI acuto.

Un esempio di effetto fortemente positivo in una meta-analisi è l’uso della streptochinasi endovenosa per i pazienti con infarto miocardico acuto. Il salvataggio di vite era stato dimostrato in piccoli studi per almeno cinque anni prima che fosse confermato dal grande studio conosciuto come GISSI.

È anche interessante che la streptochinasi endovenosa è raramente usata negli Stati Uniti, al contrario della lidocaina. Credo che la ragione sia che ai medici non piace vedere i loro pazienti sanguinare e a loro piace vedere le aritmie scomparire come risultato di qualcosa che hanno fatto.

Non sono in grado di notare che nel primo caso stanno salvando la vita di uno o due pazienti in più su 100 ricoverati per un infarto miocardico acuto, e forse perdendo uno o due nel secondo caso. Il singolo medico non può notare questo tipo di riduzione o aumento del tasso di mortalità. Quindi questa è l’utilità della meta-analisi. (Chalmers, 1988)

Network Meta-Analysis (NMA) e Multiple Treatment Comparisons (MTC) di RCT’s

NMA e MTC’s sono stati introdotti per facilitare i confronti indiretti di più interventi che non sono stati studiati in studi testa a testa.

Sono utili per le seguenti ragioni:

• Permettono di visualizzare una maggiore quantità di prove
• Permettono di stimare l’efficacia relativa tra tutti gli interventi
• Permettono di classificare gli interventi

Le NMA, tuttavia, si basano su alcuni presupposti che dovrebbero essere presi in considerazione nell’interpretazione dei risultati.

1. Ipotesi di somiglianza – I trial nel NMA dovrebbero essere simili (non statisticamente significativamente diversi) nella popolazione di studio, nel disegno, nelle misure di esito e nei modificatori di effetto (caratteristiche del paziente e dello studio, per esempio durata del follow up, età, gravità della malattia, ricadute ecc.).
2. Ipotesi di omogeneità – Non ci deve essere una rilevante eterogeneità tra i risultati degli studi nei confronti a coppie.
3. Ipotesi di coerenza e transitività – Non ci deve essere una rilevante discrepanza o inconsistenza tra le prove dirette e indirette.

CHI E COSA E’ STATO STUDIATO?

Strategia di ricerca

La strategia di ricerca ha incluso studi randomizzati controllati in doppio cieco, che sono stati identificati nei database elettronici utilizzando i seguenti termini di ricerca: depressione, distimia, disturbo di adattamento, disturbo dell’umore, disturbo affettivo, o sintomi affettivi.

Le ricerche nei database elettronici sono state integrate con ricerche manuali (ad esempio in ClinicalTrials.gov) per RCT pubblicati, non pubblicati e in corso nei registri internazionali di sperimentazione, nei siti web delle agenzie di approvazione dei farmaci e nelle principali riviste scientifiche del settore.

I ricercatori hanno contattato tutte le aziende farmaceutiche che commercializzano antidepressivi e hanno chiesto informazioni supplementari non pubblicate su entrambi gli studi pre-marketing e post-marketing, con un focus specifico sugli antidepressivi di seconda generazione.

Hanno anche contattato gli autori degli studi e i produttori di farmaci per integrare i rapporti incompleti dei documenti originali o fornire dati per gli studi non pubblicati.

La strategia di ricerca di cui sopra è stata impiegata per ridurre il rischio di distorsione della pubblicazione che è una fonte significativa di distorsione nelle meta-analisi.

Sei investigatori hanno selezionato indipendentemente gli studi e valutato il rischio di distorsione. (Minimizza l’information bias)

Tutti gli antidepressivi di seconda generazione che sono attualmente approvati negli Stati Uniti, Europa e Giappone, sono stati inclusi:

• Atipici – Agomelatina, bupropione e mirtazapina
• SSRI – Citalopram, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina e vilazodone
• SNRI – Desvenlafaxina, duloxetina, levomilnacipran, milnacipran, venlafaxina e vortioxetina
• NARI – Reboxetina
• SARI – Trazodone e nefazodone
• Triciclici – Amitriptilina e clomipramina

Conoscete di più sugli antidepressivi sopra elencati.

Obiettivi dello studio

Questa revisione sistematica e meta-analisi di rete mirava a valutare l’efficacia e l’accettabilità dei singoli farmaci e confrontarli con il placebo o un altro antidepressivo attivo per il trattamento del disturbo depressivo maggiore.

1. Esiti primari

• Il tasso di risposta è stato misurato dal numero di pazienti che hanno avuto una riduzione ≥50% in una scala di valutazione standardizzata dell’osservatore
• L’accettabilità è stata misurata in base alla percentuale di pazienti che hanno interrotto il trattamento

1. Esiti secondari

• Punteggio finale della depressione
• Tasso di remissione
• Proporzione di pazienti che hanno interrotto a causa di eventi avversi

Analisi dei dati

Un odds ratio sintetico è un indice comunemente usato per determinare la dimensione dell’effetto del rischio di malattia negli studi epidemiologici.

Un valore di odds ratio è spesso accompagnato da un descrittore qualitativo corrispondente come la differenza media standardizzata (SMD) per permettere ai lettori di capire la forza dell’associazione calcolata.

Per contestualizzare ulteriormente, la SMD (o d di Cohen) è il calcolo della potenza che dà la dimensione dell’effetto tra due gruppi.

Valori SMD e dimensione dell’effetto

• 0,2 – piccolo
• 0,5 – medio
• 0,8 – grande

Quali sono i risultati?

Tra il 1979 e il 2016, 522 (421 studi clinici pubblicati, 86 studi non pubblicati e 15 comunicazioni personali) RCT in doppio cieco sono stati inclusi in questa meta-analisi. In totale, sono stati inclusi 116.477 pazienti. I pazienti avevano un’età media di 44 anni e il 62,3% erano donne.

Efficacia

La larghezza delle linee è proporzionale al numero di studi condotti per confrontare i due trattamenti. Fluoxetine e Paroxetine hanno il maggior numero di studi confrontati con il placebo. La dimensione dei cerchi riflette i partecipanti agli studi. Così il placebo ha il più alto numero di partecipanti alle prove.

Classifica degli antidepressivi per efficacia

1. Tutti gli antidepressivi hanno dimostrato di essere più efficaci del placebo con un odds ratio (CI) riassuntivo che va da 2,13 (1,89-2,4) a 1.37 (1,16-1,63) per l’amitriptilina alla reboxetina, rispettivamente.
2. Agomelatina, amitriptilina, escitalopram, mirtazapina, paroxetina, venlafaxina e vortioxetina avevano un odds ratio sintetico di 1,19 a 1,96 e sono stati valutati come i più efficaci rispetto agli altri agenti.
3. Fluoxetina, fluvoxamina, reboxetina e trazodone, d’altra parte, sono stati valutati come i meno efficaci con un odds ratio riassuntivo che va da 0,51 a 0,84.

Punti di apprendimento e interpretazione:

• Un Odds ratio di 1 indica nessuna differenza tra trattamento e comparatore.
• Pertanto un odds ratio di 1,10 significherebbe una probabilità di effetto maggiore del 10% per il trattamento rispetto al comparatore.
• Un odds ratio di 2,13 a favore del trattamento significherebbe una probabilità di risposta maggiore del 113% con il trattamento rispetto al comparatore. (In termini semplici, il trattamento raddoppia le probabilità di risposta)

Intervallo di confidenza (CI)

• L’intervallo di confidenza è un intervallo entro il quale si trova la vera dimensione dell’effetto.
• Quindi un CI al 95% di 1.89-2.4 significa che si può essere sicuri al 95% che la vera dimensione dell’effetto si trova tra 1.89 e 2.4.
• Questo è un risultato statisticamente significativo in quanto l’intervallo non attraversa il valore di nessun effetto che è 1.

Impara di più su Odds ratio e Intervalli di confidenza.

Accettabilità

Classifica degli antidepressivi per l’accettabilità

1. Agomelatina e fluoxetina avevano meno abbandoni come mostrato da un odds ratio (CI) sommario di 0,84 (0,72-0,97) e 0,88 (0,80-0.96) mentre la clomipramina aveva il maggior numero di abbandoni segnalati (1,30 (1,01-1,68)).
2. Agomelatina, citalopram, escitalopram, fluoxetina, sertralina e vortioxetina avevano un odds ratio riassuntivo che andava da 0,43 a 0,77 e sono stati giudicati più accettabili rispetto a quelli di altri farmaci.77 e sono stati valutati come più accettabili di altri agenti.
3. Amitriptilina, clomipramina, duloxetina, fluvoxamina, reboxetina, trazodone e venlafaxina hanno avuto i più alti tassi di abbandono con un odds ratio sommario di 1.30 a 2.32.30 a 2,32.

Punti di apprendimento e interpretazione:

• Un odds ratio di 0,84 in relazione agli abbandoni indica un rischio ridotto di abbandoni con il farmaco.
• Questo rischio ridotto può essere quantificato dalla formula (riduzione del rischio = 1- Odds ratio) = 1-0,84 = 0,16 che equivale a un rischio ridotto del 16% di abbandoni con il farmaco rispetto al placebo.

Risultati di studi testa a testa

1. Agomelatina, amitriptilina, escitalopram, mirtazapina, paroxetina, venlafaxina, e vortioxetina erano più efficaci di altri antidepressivi (OR tra 1-19 e 1-96), mentre fluoxetina, fluvoxamina, reboxetina e trazodone erano tra i farmaci meno efficaci (OR tra 0-51 e 0-84).
2. In termini di accettabilità, agomelatina, citalopram, escitalopram, fluoxetina, sertralina e vortioxetina erano più tollerabili di altri antidepressivi (OR compresi tra 0-43 e 0-77), mentre amitriptilina, clomipramina, duloxetina, fluvoxamina, reboxetina, trazodone e venlafaxina erano gli antidepressivi associati ai più alti tassi di abbandono.

Punti di forza e limiti

Punti di forza:

1. Studio completo e più ampio fino ad oggi che confronta 21 antidepressivi al placebo con 117000 pazienti
2. E’ stata effettuata la ricerca di prove pubblicate e non pubblicate
3. Sono stati studiati molteplici risultati oltre all’efficacia, ad es.Ad esempio, la remissione, il cambiamento dei sintomi dell’umore, gli effetti modificatori come la sponsorizzazione, lo schema di dosaggio, gli effetti di novità, ecc.
4. Gli studi testa a testa sono stati sintetizzati separatamente per informare la pratica clinica

Limitazioni:

1.Le dimensioni degli effetti erano più piccole negli studi più recenti e più grandi controllati con placebo che in quelli più vecchi e più piccoli, il che può essere un indicatore di distorsione.

Le differenze stimate tra i farmaci erano più piccole negli studi controllati con placebo che negli studi testa a testa. Ci sono diverse spiegazioni potenziali, in quanto molti fattori sono stati associati a tassi di risposta al placebo più elevati, come il rapporto di randomizzazione e l’aspettativa di ricevere un trattamento attivo, il setting terapeutico o la frequenza delle visite di studio.

Nel nostro dataset, abbiamo trovato che la risposta allo stesso antidepressivo era in media più piccola e i dropout più probabili negli studi controllati con placebo che negli studi testa a testa. Inoltre, per lo stesso farmaco e la stessa probabilità di ricevere il placebo, i tassi di abbandono più grandi per tutte le cause erano associati a una risposta inferiore al trattamento. L’uso dell’ultima osservazione riportata in avanti (LOCF) per imputare i dati di risultato mancanti potrebbe aver influenzato le stime dell’effetto del trattamento.

I sintomi depressivi tendono a migliorare spontaneamente nel tempo e questo fenomeno contribuisce all’alta percentuale di placebo responders negli studi antidepressivi. I pazienti assegnati a caso al farmaco attivo in uno studio in doppio cieco e controllato con placebo potrebbero lasciare gli studi prima che negli studi testa a testa perché potrebbero sospettare di essere stati assegnati al gruppo placebo piuttosto che al gruppo di intervento.

Gli antidepressivi di solito hanno pieno effetto solo dopo settimane di trattamento; quindi, i partecipanti che hanno abbandonato prima tendono ad avere risposte più scarse di quelli che rimangono in trattamento, che vengono riportati alla fine dello studio dall’analisi LOCF. Il risultato finale può essere una sottostima della vera efficacia del farmaco attivo.

2.Rischio di bias:

Siccome i singoli studi sono studi randomizzati controllati (RCT), le fonti critiche di bias includono :

• Procedure di occultamento dell’assegnazione inadeguate (bias di selezione)
• Generazione debole di sequenze casuali (bias di confondimento)
• Ceccezione inadeguata (bias di misurazione)
• Bias di attrito
• Relazione selettiva dei risultati degli studi clinici. Turner et al. hanno dimostrato che la segnalazione selettiva dei trial antidepressivi ha conseguenze negative per i ricercatori, i partecipanti allo studio, gli operatori sanitari e i pazienti.

Il 9% (46 studi) è stato valutato come avente un alto rischio di distorsione

Il 73% (380 studi) è stato valutato come avente un rischio moderato di distorsione

Il 18% (96 studi) è stato valutato come avente un basso rischio di distorsione

Le ricerche precedenti hanno dimostrato che gli studi sponsorizzati dalle case farmaceutiche hanno circa cinque volte più probabilità di riportare risultati positivi.

In questo NMA, è stato riportato che le aziende farmaceutiche hanno sponsorizzato il 78% degli studi citati. Tuttavia, il finanziamento da parte dell’industria non era associato a differenze sostanziali in termini di tassi di risposta o di abbandono.

3. I ricercatori non sono stati in grado di valutare i modificatori clinici e demografici potenzialmente importanti della risposta al trattamento a livello di singolo paziente, come l’età, il sesso, la gravità dei sintomi o la durata della malattia.

4. I pazienti con depressione resistente al trattamento e psicotica e con gravi malattie mediche co-morbide sono stati esclusi, quindi i risultati dello studio non possono essere applicati a questi gruppi clinici.

5. I risultati clinicamente rilevanti come il funzionamento globale non sono stati quantificati.

6. Gli studi inclusi sono di breve durata, quindi l’efficacia e i risultati degli effetti collaterali non possono essere estrapolati a tempi più lunghi.

7. La distorsione di pubblicazione può ancora esistere nonostante i tentativi di ottenere tutte le prove pubblicate e non pubblicate, poiché una quantità sostanziale di informazioni non è disponibile al pubblico.

8.

IL GRANDE QUADRO

Questo NMA rappresenta la più grande e completa valutazione dell’efficacia e dell’accettabilità degli antidepressivi nel trattamento acuto della depressione.

Lo studio mostra che tutti gli antidepressivi come gruppo sono più efficaci del placebo negli adulti con disturbo depressivo maggiore e le dimensioni degli effetti sommari erano modeste (0.30).

I risultati dell’efficacia e dell’accettabilità, tuttavia, non possono essere generalizzati a singoli sottogruppi clinici come la depressione resistente al trattamento, la depressione psicotica o quelli con malattia grave co-morbida.

Lo studio STAR*D ha precedentemente dimostrato che solo 1/3 dei pazienti risponderà dopo il trattamento antidepressivo depressivo iniziale e la resistenza al trattamento non è rara.

Inoltre, c’è una sostanziale eterogeneità nei meccanismi d’azione degli AD che hanno un impatto sull’efficacia e la tollerabilità.

È quindi vitale per i clinici “abbinare” l’antidepressivo alle rispettive caratteristiche cliniche e mirare a minimizzare gli effetti collaterali adottando un modello decisionale condiviso.

I seguenti articoli dovrebbero essere letti insieme a questo NMA per informare la migliore pratica clinica: Meccanismo d’azione dei 21 antidepressivi in questo studio e le linee guida del RANZCP sulla gestione della depressione.

QUIZ