EMBL – European Molecular Biology Laboratory

Domande frequenti sul progetto Pan-Cancer

• Cos’è il progetto Pan-Cancer?
• Quali erano gli obiettivi del progetto Pan-Cancer?
• Perché era necessario il progetto Pan-Cancer?
• Quali sono state le istituzioni principali?
• Quali cancri sono stati studiati?
• Quali sono state le difficoltà tecniche nell’analisi dei dati?
• Da dove provengono i dati?
• Quale è la principale scoperta del progetto Pan-Cancer?
• Cos’altro ha rivelato il progetto Pan-Cancer?
• Come i risultati aiuteranno la ricerca sul cancro?
• Come il progetto Pan-Cancer aiuterà i pazienti affetti da cancro?
• Quali sono i prossimi passi?

Qual è il progetto Pan-Cancer?

Il progetto ICGC/TCGA Pan-Cancer Analysis of Whole Genomes, conosciuto come il progetto Pan-Cancer, è una collaborazione internazionale con l’obiettivo di identificare modelli comuni di mutazione in più di 2600 genomi interi di cancro dall’International Cancer Genome Consortium (ICGC) e The Cancer Genome Atlas (TCGA). Si basa sul lavoro precedente di queste iniziative, che si sono concentrate principalmente sulle regioni del genoma che codificano per le proteine.

Quali erano gli obiettivi del progetto Pan-Cancer?

Lo scopo del progetto Pan-Cancer è quello di comprendere i cambiamenti genomici in molte forme di cancro in tutto il mondo, al fine di consentire ulteriori ricerche sulle cause, la prevenzione, la diagnosi e il trattamento dei tumori.

I cambiamenti del DNA possono essere ereditati (noti come variazioni germinali) o possono apparire durante la vita di una persona (variazioni somatiche). Il progetto Pan-Cancer ha studiato entrambi i tipi di variazioni nel DNA delle cellule tumorali. Gli scienziati hanno studiato i siti regolatori (regioni del genoma che influenzano l’attività di altri geni), l’RNA non codificante (molecole che possono avere funzioni come la regolazione dell’espressione genica), e alterazioni strutturali su larga scala nel genoma.

Perché il progetto Pan-Cancer era necessario?

Il progetto Pan-Cancer è la più grande e completa analisi dei genomi del cancro fino ad oggi. Per capire i complessi cambiamenti nel genoma che possono portare allo sviluppo del cancro, era necessaria un’enorme quantità di dati. Questo poteva essere raggiunto solo lavorando in modo collaborativo e condividendo i dati. Il progetto ha analizzato quasi ogni genoma di cancro in tutto il mondo che era pubblicamente disponibile quando il progetto è iniziato.

Quali erano le istituzioni principali?

Il progetto Pan-Cancer è stato una collaborazione che ha coinvolto più di 1300 scienziati e clinici di 37 paesi e più di 70 istituzioni. Il comitato direttivo scientifico includeva rappresentanti delle cinque istituzioni principali: il Laboratorio Europeo di Biologia Molecolare, l’Ontario Institute for Cancer Research, il Broad Institute del MIT e di Harvard, il Wellcome Sanger Institute e l’Università della California, Santa Cruz.

Quali tumori sono stati studiati?

Il progetto Pan-Cancer ha studiato 38 tipi di tumore diversi da più di 2658 donatori. Lo studio ha incluso:

• Cancro al sistema nervoso centrale (glioblastoma, medulloblastoma, oligodendroglioma, astrocitoma pilocitico, e melanoma maligno)

• Cancro della pelle

• Cancro biliare

• Cancro della vescica

• Cancro del colon-retto

• Cancro dell’esofago

• Cancro del fegato

• Cancro del polmone (carcinoma epatocellulare, carcinoma epatocellulare/colangiocarcinoma combinato, carcinoma epatocellulare fibrolamellare, adenocarcinoma, adenocarcinoma in situ, adenocarcinoma mucinoso, carcinoma squamoso; carcinoma basaloide a cellule squamose

• Cancro del pancreas (adenocarcinoma, cancro a cellule acinari, adenocarcinoma mucinoso, cancro adenosquamoso, carcinoma neuroendocrino)

• Cancro alla prostata

• Cancro allo stomaco

• Cancro alla tiroide

• Cancro alle ossa (osteoblastoma, osteofibroso, condroblastoma, fibroma condromixoide, adamantinoma, cordoma, osteosarcoma, leiomiosarcoma, liposarcoma)

• Cancro cervicale (adenocarcinoma, carcinoma a cellule squamose)

• Cancro della testa/collo

• Cancro del rene (adenocarcinoma, tipo cromofobo; adenocarcinoma, tipo a cellule chiare; adenocarcinoma, tipo papillare)

• Cancro linfoide (Burkitt, diffuso a grandi cellule B, follicolare, zona marginale, post-trapianto, leucemia linfocitica cronica)

• Cancro mieloide (leucemia mieloide acuta, leucemia mielomonocitica cronica, sindrome mielodisplastica con sideroblasti ad anello, trombocitemia essenziale, policitemia vera, mielofibrosi)

• Cancro ovarico

• Cancro uterino

• Cancro al seno (carcinoma del dotto infiltrante, carcinoma midollare, adenocarcinoma mucinoso, carcinoma micropapillare del dotto, carcinoma lobulare)

Quali sono state le difficoltà tecniche nell’analisi dei dati?

Il dataset totale di più di 5000 genomi da 2658 donatori (due campioni per donatore: uno dal cancro, uno da una cellula sana) ha creato 800 terabyte di dati. I calcoli sono stati eseguiti nel cloud o su cluster di calcolo ad alte prestazioni forniti da varie istituzioni. I set di dati sono stati poi combinati per consentire studi di ricerca specifici con i dati combinati.

Da dove vengono i dati?

Tutti i genomi utilizzati nel progetto Pan-Cancer erano stati precedentemente raccolti per altri progetti. I ricercatori hanno elaborato i dati del genoma intero di 2658 donatori da 48 progetti sul cancro in tutto il mondo.

Qual è la principale scoperta del progetto Pan-Cancer?

Il progetto Pan-Cancer ha esplorato la natura e le conseguenze delle variazioni del DNA nel cancro, attraverso l’intero genoma, sia dai geni che codificano le proteine che dalle aree del DNA che non codificano per le proteine. Questo rende il progetto Pan-Cancer l’analisi più completa eseguita fino ad oggi delle regioni non codificanti dei genomi del cancro.

La scoperta principale è che il genoma del cancro è finito e conoscibile, ma enormemente complicato. Combinando il sequenziamento dell’intero genoma del cancro con una serie di strumenti di analisi, è possibile caratterizzare ogni cambiamento genetico trovato in un cancro. Questo include tutti i processi che hanno generato quei cambiamenti, tutti i percorsi biologici influenzati dai cambiamenti, i tipi di cellule che sono state originariamente trasformate, e anche l’ordine degli eventi chiave durante la storia della vita di un cancro.

Che altro ha rivelato il progetto Pan-Cancer?

La prima ondata di risultati è stata pubblicata in più di 20 pubblicazioni scientifiche su Nature e le sue riviste affiliate. I punti salienti scientifici includono:

• Scienziati dell’EMBL presentano uno strumento per l’analisi su larga scala di dati genomici con il cloud computing.Altro qui.

• Il leader del gruppo EMBL Jan Korbel affronta le sfide di lavorare con set di dati attraverso i confini nazionali. Di più qui.

• Ricercatori, tra cui scienziati dell’EMBL-EBI, hanno creato il più grande e completo catalogo di alterazioni RNA specifiche del cancro, che rivela nuove conoscenze sul genoma del cancro. Di più qui.

• L’analisi dei genomi interi del cancro ha fornito intuizioni chiave sui driver genetici del cancro. Altro qui.

• Gli scienziati hanno scoperto che gli enormi riarrangiamenti genomici che si verificano nel processo noto come cromotripsia sono molto più comuni nei tumori di quanto si pensasse in precedenza. La cromotripsia (o “frantumazione dei cromosomi”) è un processo mutazionale in cui ampi tratti di un cromosoma subiscono grandi riarrangiamenti genomici in un singolo evento catastrofico. Comprendere appieno come queste alterazioni guidano l’evoluzione del genoma del cancro e quali meccanismi molecolari sono coinvolti nella loro generazione è un passo importante verso la comprensione dell’evoluzione del genoma del cancro. Di più qui.

• Analizzando la progressione del tumore, gli scienziati hanno scoperto che molti tumori hanno un esito tipico e prevedibile nei loro primi modelli di mutazione. Hanno anche scoperto che le mutazioni che guidano la progressione del cancro avvengono anni, o addirittura decenni, prima della diagnosi. Di più qui.

Come i risultati aiuteranno la ricerca sul cancro?

Il progetto Pan-Cancer ha stabilito un’enorme risorsa per la comunità scientifica; una risorsa che sosterrà il continuo sviluppo di metodi di analisi, fornirà un terreno di prova per nuove idee sullo sviluppo del cancro e fungerà da punto di riferimento per il confronto dei futuri studi di sequenziamento.

I dati Pan-Cancer sono disponibili per la più ampia comunità di ricerca e contribuiranno ad accelerare ulteriori scoperte. Nel tempo, queste scoperte porteranno a migliorare la diagnosi, la gestione e il trattamento del cancro.

La suite di strumenti di analisi generati dal progetto è stata rilasciata alla comunità scientifica e clinica, ed è libera di essere utilizzata e ulteriormente sviluppata – questo è importante perché l’analisi dei dati è stata una delle principali barriere per migliorare l’accesso al sequenziamento del genoma del cancro. I dati grezzi del sequenziamento e le analisi a valle sono anche aperti alla comunità sotto appropriati controlli per salvaguardare la privacy dei partecipanti.

Come il progetto Pan-Cancer aiuterà i pazienti affetti da cancro?

I risultati del progetto Pan-Cancer consentiranno una medicina più personalizzata in futuro, una volta che il sequenziamento clinico del genoma intero del cancro di un paziente sarà più ampiamente adottato. Questo includerà una diagnosi accurata del tipo di tumore, una migliore previsione dell’esito clinico e la capacità di scegliere il trattamento ottimale per il paziente.

I ricercatori del Pan-Cancer hanno sviluppato un metodo per scoprire da dove provengono i tumori (la “cellula di origine”) nei pazienti in cui questo non potrebbe essere identificato utilizzando tecniche diagnostiche standard. Questo potrebbe avere un impatto sulla diagnosi e il trattamento del cancro in futuro.

Grazie allo studio, i ricercatori possono ora identificare le mutazioni nel genoma che si sono verificate anni, o a volte anche decenni, prima della comparsa di un tumore, permettendo agli scienziati di elaborare l’età dei tumori e le fasi genomiche chiave che attraversano. Questo rende possibile determinare i primi cambiamenti nell’evoluzione di molti tipi di cancro, con il potenziale di sviluppare nuove strategie per diagnosticare o intervenire sui tumori nelle fasi iniziali. Non ci siamo ancora, ma questo è l’obiettivo.

Fino ad ora, gli scienziati avevano guardato principalmente la parte del genoma del cancro che codifica per le proteine, lasciando il 99% del genoma non studiato. Il progetto Pan-Cancer ha colmato le lacune nella nostra conoscenza di ciò che guida il cancro. Almeno un cambiamento genetico causale è stato trovato in più del 95% di tutti i tumori nello studio, e molti tumori individuali hanno avuto 5-10 o più mutazioni causali identificate. Queste informazioni ci aiuteranno a trovare metodi migliori per la diagnosi, perché le mutazioni causali determinano quale tipo di tumore si sviluppa. Potrebbero anche indicare obiettivi farmacologici utili per le terapie future. Un obiettivo importante per i ricercatori è quello di identificare, per ogni dato paziente, tutte le mutazioni specifiche che guidano il suo cancro.

Come parte del progetto, i ricercatori hanno descritto molti nuovi processi che generano mutazioni nei genomi del cancro. Questi processi lasciano “firme mutazionali” distintive nel genoma, e queste firme possono dare indizi su ciò che può aver causato il cancro. Per esempio, le esposizioni allo stile di vita come il fumo di sigaretta o l’esposizione al sole possono causare modelli di mutazione che sono altamente distintivi; allo stesso modo, i disturbi tumorali ereditati possono portare a firme distintive. Queste firme possono essere lette dal genoma del cancro di un paziente e confrontate con il catalogo delle firme identificate in questo progetto.

Si prevede che ulteriori approfondimenti sulla biologia del cancro saranno fatti utilizzando i dati Pan-Cancer e i relativi strumenti software che sono stati messi a disposizione della comunità globale di ricerca sul cancro.