Sviluppo di batteri resistenti ai farmaci
Prescrivere sulfametoxazolo e trimetoprim compresse in assenza di un’infezione batterica provata o fortemente sospetta o di un’indicazione profilattica è improbabile che fornisca beneficio al paziente e aumenta il rischio di sviluppo di batteri resistenti ai farmaci.
Carenza di folati
Sulfametossazolo e trimetoprim devono essere somministrati con cautela ai pazienti con compromissione della funzione renale o epatica, a quelli con possibile carenza di folati (ad esempio, gli anziani, gli alcolisti cronici, i pazienti in terapia con anticonvulsivanti, i pazienti con sindrome da malassorbimento e i pazienti in stati di malnutrizione) e a quelli con gravi allergie o asma bronchiale.
Modifiche ematologiche indicative di carenza di acido folico possono verificarsi in pazienti anziani o in pazienti con preesistente carenza di acido folico o insufficienza renale. Questi effetti sono reversibili con la terapia con acido folinico.
Emolisi
In individui con deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi può verificarsi emolisi. Questa reazione è frequentemente correlata alla dose (vedere FARMACOLOGIA CLINICA e DOSAGGIO E AMMINISTRAZIONE).
Ipoglicemia
Casi di ipoglicemia in pazienti non diabetici trattati con sulfametossazolo e trimetoprim sono visti raramente, di solito si verificano dopo pochi giorni di terapia. I pazienti con disfunzioni renali, malattie epatiche, malnutrizione o quelli che ricevono alte dosi di sulfametossazolo e trimetoprim sono particolarmente a rischio.
Metabolismo della fenilalanina
Trimetoprim è stato notato per compromettere il metabolismo della fenilalanina, ma questo non è di nessuna importanza nei pazienti fenilchetonurici su restrizione dietetica appropriata.
Porfiria e ipotiroidismo
Come per tutti i farmaci contenenti sulfamidici, si consiglia cautela nei pazienti con porfiria o disfunzione tiroidea.
Uso nel trattamento e nella profilassi della polmonite da Pneumocystis jiroveci in pazienti con sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS): I pazienti con AIDS possono non tollerare o rispondere al sulfametoxazolo e trimetoprim allo stesso modo dei pazienti non-AIDS. L’incidenza di effetti collaterali, in particolare rash, febbre, leucopenia e valori elevati di aminotransferasi (transaminasi), con la terapia con sulfametossazolo e trimetoprim in pazienti con AIDS che sono in trattamento per la polmonite da P. jiroveci è stata riportata per essere notevolmente aumentata rispetto all’incidenza normalmente associata all’uso di sulfametossazolo e trimetoprim in pazienti non-AIDS. Gli effetti avversi sono generalmente meno gravi nei pazienti che ricevono sulfametoxazolo e trimetoprim per la profilassi. Una storia di lieve intolleranza a sulfametoxazolo e trimetoprim in pazienti con AIDS non sembra predire l’intolleranza di una successiva profilassi secondaria. 7 Tuttavia, se un paziente sviluppa rash cutaneo o qualsiasi segno di reazione avversa, la terapia con sulfametoxazolo e trimetoprim deve essere rivalutata (vedi AVVERTENZE).
La co-somministrazione di sulfametoxazolo e trimetoprim e leucovorin deve essere evitata con la polmonite da P. jiroveci (vedi AVVERTENZE).
Anomalie degli elettroliti
Alto dosaggio di trimetoprim, come usato in pazienti con polmonite da P. jiroveci, induce un aumento progressivo ma reversibile delle concentrazioni di potassio nel siero in un numero sostanziale di pazienti. Anche il trattamento con le dosi raccomandate può causare iperkaliemia quando il trimetoprim viene somministrato a pazienti con disturbi sottostanti del metabolismo del potassio, con insufficienza renale, o se farmaci noti per indurre iperkaliemia sono dati in concomitanza. Un attento monitoraggio del potassio sierico è garantito in questi pazienti.
Iponatriemia grave e sintomatica può verificarsi in pazienti che ricevono sulfametoxazolo e trimetoprim, in particolare per il trattamento della polmonite da P. jiroveci. La valutazione per l’iponatriemia e la correzione appropriata è necessaria nei pazienti sintomatici per prevenire complicazioni pericolose per la vita.
Durante il trattamento, un’adeguata assunzione di liquidi e un’adeguata produzione di urina devono essere assicurati per prevenire la cristalluria. I pazienti che sono “acetilatori lenti” possono essere più inclini a reazioni idiosincratiche ai sulfamidici.
Informazioni per i pazienti: I pazienti devono essere informati che i farmaci antibatterici tra cui sulfametoxazolo e trimethoprim compresse devono essere utilizzati solo per trattare le infezioni batteriche. Non trattano le infezioni virali (ad esempio, il comune raffreddore). Quando le compresse di sulfametossazolo e trimetoprim sono prescritte per trattare un’infezione batterica, i pazienti devono essere informati che, sebbene sia comune sentirsi meglio all’inizio della terapia, il farmaco deve essere preso esattamente come indicato. Saltare le dosi o non completare l’intero corso della terapia può (1) diminuire l’efficacia del trattamento immediato e (2) aumentare la probabilità che i batteri sviluppino resistenza e non siano trattabili da sulfametoxazolo e trimetoprim compresse o altri farmaci antibatterici in futuro.
I pazienti devono essere istruiti a mantenere un’adeguata assunzione di liquidi per prevenire la cristalluria e la formazione di calcoli.
La diarrea è un problema comune causato dagli antibiotici che di solito finisce quando l’antibiotico viene interrotto. A volte, dopo aver iniziato il trattamento con antibiotici, i pazienti possono sviluppare feci acquose e sanguinolente (con o senza crampi allo stomaco e febbre) anche due o più mesi dopo aver preso l’ultima dose di antibiotico. Se questo accade, i pazienti devono contattare il loro medico il più presto possibile.
Test di laboratorio: Conta del sangue completa dovrebbe essere fatto frequentemente in pazienti che ricevono sulfametoxazolo e trimetoprim; se una riduzione significativa della conta di qualsiasi elemento del sangue formato è notato, sulfametoxazolo e trimetoprim deve essere interrotto. Le analisi delle urine con un attento esame microscopico e i test di funzionalità renale devono essere eseguiti durante la terapia, in particolare per quei pazienti con funzione renale compromessa.
Interazioni farmacologiche:
Potenziale per Sulfamethoxazole e Trimethoprim di influenzare altri farmaci
Trimethoprim è un inibitore di CYP2C8 così come il trasportatore OCT2. Sulfamethoxazole è un inibitore di CYP2C9. Si raccomanda cautela quando sulfametossazolo e trimetoprim è co-somministrato con farmaci che sono substrati di CYP2C8 e 2C9 o OCT2.
Nei pazienti anziani che ricevono contemporaneamente alcuni diuretici, principalmente tiazidi, è stata riportata un’aumentata incidenza di trombocitopenia con porpora.
È stato riportato che sulfametossazolo e trimetoprim possono prolungare il tempo di protrombina nei pazienti che stanno ricevendo l’anticoagulante warfarin (un substrato CYP2C9). Questa interazione deve essere tenuta presente quando sulfametossazolo e trimetoprim è dato a pazienti già in terapia anticoagulante, e il tempo di coagulazione deve essere rivalutato.
Sulfametossazolo e trimetoprim possono inibire il metabolismo epatico della fenitoina (un substrato CYP2C9). Il sulfametossazolo e il trimetoprim, somministrati a un comune dosaggio clinico, hanno aumentato l’emivita della fenitoina del 39% e diminuito il tasso di clearance metabolica della fenitoina del 27%. Quando si somministrano questi farmaci in concomitanza, si deve stare attenti al possibile effetto eccessivo della fenitoina.
Le sulfonamidi possono anche spostare il metotrexato dai siti di legame delle proteine plasmatiche e possono competere con il trasporto renale del metotrexato, aumentando così le concentrazioni di metotrexato libero.
Ci sono state segnalazioni di nefrotossicità marcata ma reversibile con la co-somministrazione di sulfametossazolo e trimetoprim e ciclosporina in riceventi di trapianto renale.
L’aumento dei livelli ematici di digossina può verificarsi con la terapia concomitante di sulfametossazolo e trimetoprim, soprattutto nei pazienti anziani. I livelli sierici di digossina devono essere monitorati.
L’aumento dei livelli ematici di sulfametossazolo può verificarsi in pazienti che ricevono anche indometacina.
Rapporti occasionali suggeriscono che i pazienti che ricevono pirimetamina come profilassi della malaria in dosi superiori a 25 mg settimanali possono sviluppare anemia megaloblastica se sulfametossazolo e trimetoprim è prescritto.
L’efficacia degli antidepressivi triciclici può diminuire quando co-somministrato con sulfametoxazolo e trimetoprim.
Sulfametoxazolo e trimetoprim potenzia l’effetto degli ipoglicemizzanti orali che sono metabolizzati da CYP2C8 (per esempio, pioglitazone, repaglinide e rosiglitazone) o CYP2C9 (per esempio, glipizide e glyburide) o eliminati per via renale attraverso OCT2 (per esempio, metformina). Può essere necessario un monitoraggio aggiuntivo della glicemia.
In letteratura è stato riportato un singolo caso di delirio tossico dopo l’assunzione concomitante di sulfametossazolo/trimetoprim e amantadina (un substrato OCT2). Sono stati riportati anche casi di interazioni con altri substrati OCT2, memantina e metformina.
In letteratura, sono stati riportati tre casi di iperkaliemia in pazienti anziani dopo l’assunzione concomitante di sulfametossazolo/trimetoprim e un inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina. 8,9
Interazioni tra farmaci e test di laboratorio: Il sulfametossazolo e il trimetoprim, in particolare il componente trimetoprim, possono interferire con il dosaggio del metotrexato nel siero come determinato dalla tecnica competitiva delle proteine di legame (CBPA) quando una diidrofolato reduttasi batterica viene usata come proteina di legame. Nessuna interferenza si verifica, tuttavia, se il metotrexato è misurato da un test radioimmunologico (RIA).
La presenza di sulfametoxazolo e trimetoprim può anche interferire con il test di reazione alcalina picrato Jaffé per la creatinina, con conseguente sovrastima di circa il 10% nella gamma dei valori normali.
Carcinogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità:
Carcinogenesi: Il sulfametossazolo non era cancerogeno quando valutato in uno studio tumorigeno di 26 settimane nel topo (Tg-rasH2) a dosi fino a 400 mg/kg/giorno di sulfametossazolo; equivalente a 2,4 volte l’esposizione sistemica umana (ad una dose giornaliera di 800 mg di sulfametossazolo b.i.d.).
Mutagenesi: Test batterici di mutazione inversa in vitro secondo il protocollo standard non sono stati eseguiti con sulfametoxazolo e trimetoprim in combinazione. Un test di aberrazione cromosomica in vitro in linfociti umani con sulfametoxazolo/trimetoprim è risultato negativo. In test in vitro e in vivo in specie animali, il sulfametossazolo/trimetoprim non ha danneggiato i cromosomi. I test sui micronuclei in vivo sono stati positivi dopo la somministrazione orale di sulfametossazolo/trimetoprim. Le osservazioni dei leucociti ottenuti da pazienti trattati con sulfametossazolo e trimetoprim non hanno rivelato anomalie cromosomiche.
Sulfametossazolo da solo era positivo in un test batterico di mutazione inversa in vitro e in saggi di micronucleo in vitro utilizzando linfociti umani coltivati.
Trimetoprim da solo era negativo nei test batterici di mutazione inversa in vitro e nei test di aberrazione cromosomica in vitro con cellule ovariche o polmonari di criceto cinese con o senza attivazione S9. Nei test in vitro Comet, micronucleo e danno cromosomico con linfociti umani in coltura, il trimetoprim è risultato positivo. Nei topi dopo la somministrazione orale di trimetoprim, non sono stati registrati danni al DNA nei test Comet di fegato, reni, polmoni, milza o midollo osseo.
Peggioramento della fertilità: Non sono stati osservati effetti avversi sulla fertilità o sulle prestazioni riproduttive generali nei ratti a cui sono stati somministrati dosaggi orali fino a 350 mg/kg/giorno di sulfametoxazolo più 70 mg/kg/giorno di trimetoprim, dosi pari a circa due volte la dose giornaliera umana raccomandata su una base di superficie corporea.
Gravidanza:
Mentre non ci sono grandi studi ben controllati sull’uso di sulfametoxazolo e trimetoprim in donne incinte, Brumfitt e Pursell, 10 in uno studio retrospettivo, hanno riportato l’esito di 186 gravidanze durante le quali la madre ha ricevuto o placebo o sulfametoxazolo e trimetoprim. L’incidenza di anomalie congenite era 4.5% (3 di 66) in quelli che hanno ricevuto placebo e 3.3% (4 di 120) in quelli che hanno ricevuto sulfametoxazolo e trimetoprim. Non ci sono state anomalie nei 10 bambini le cui madri hanno ricevuto il farmaco durante il primo trimestre. In un’indagine separata, Brumfitt e Pursell anche trovato nessuna anomalia congenita in 35 bambini le cui madri avevano ricevuto sulfametoxazolo orale e trimetoprim al momento del concepimento o poco dopo.
Perché il sulfametoxazolo e il trimetoprim possono interferire con il metabolismo dell’acido folico, il sulfametoxazolo e il trimetoprim devono essere usati durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il potenziale rischio per il feto.
Effetti teratogeni: Gravidanza categoria D.
Dati sull’uomo:
Mentre non ci sono grandi studi prospettici e ben controllati in donne incinte e nei loro bambini, alcuni studi epidemiologici retrospettivi suggeriscono un’associazione tra l’esposizione nel primo trimestre al sulfametoxazolo/trimetoprim con un aumentato rischio di malformazioni congenite, in particolare difetti del tubo neurale, anomalie cardiovascolari, difetti del tratto urinario, fessure orali e piede torto. Questi studi, tuttavia, erano limitati dal piccolo numero di casi esposti e dalla mancanza di aggiustamento per confronti statistici multipli e confondenti. Questi studi sono ulteriormente limitati dalle distorsioni di richiamo, selezione e informazione, e dalla limitata generalizzabilità dei loro risultati. Infine, le misure di risultato variavano tra gli studi, limitando i confronti tra gli studi. In alternativa, altri studi epidemiologici non hanno rilevato associazioni statisticamente significative tra esposizione a sulfametossazolo/trimetoprim e malformazioni specifiche.
Dati sugli animali:
Nei ratti, dosi orali di 533 mg/kg di sulfametoxazolo o 200 mg/kg di trimetoprim hanno prodotto effetti teratologici che si sono manifestati principalmente come palatoschisi. Queste dosi sono circa 5 e 6 volte la dose giornaliera totale umana raccomandata su una base di superficie corporea. In due studi sui ratti, non è stata osservata teratologia quando 512 mg/kg di sulfametoxazolo sono stati usati in combinazione con 128 mg/kg di trimetoprim. In alcuni studi sui conigli, un aumento complessivo della perdita fetale (concetti morti e riassorbiti) è stato associato a dosi di trimetoprim 6 volte la dose terapeutica umana basata sulla superficie corporea.
Effetti nonteratogeni: Vedi sezione CONTRAINDICAZIONI.
Madri che allattano: Livelli di trimetoprim/sulfametossazolo nel latte materno sono approssimativamente dal 2% al 5% della dose giornaliera raccomandata per i neonati oltre i 2 mesi di età. Cautela deve essere esercitata quando sulfametossazolo e trimetoprim viene somministrato ad una donna che allatta, soprattutto quando si allatta, itterici, malati, stressati, o neonati prematuri a causa del potenziale rischio di spostamento di bilirubina e kernicterus.
Uso pediatrico: Sulfametossazolo e trimetoprim è controindicato per i neonati di età inferiore ai 2 mesi (vedi sezioni INDICAZIONI e CONTRAINDICAZIONI).
Uso geriatrico: Gli studi clinici di sulfametossazolo e trimetoprim non hanno incluso un numero sufficiente di soggetti di età pari o superiore ai 65 anni per determinare se essi rispondono in modo diverso dai soggetti più giovani.
Ci può essere un aumento del rischio di gravi reazioni avverse nei pazienti anziani, in particolare quando esistono condizioni complicanti, ad esempio, compromissione della funzionalità renale e/o epatica, possibile carenza di folati o uso concomitante di altri farmaci. Gravi reazioni cutanee, soppressione generalizzata del midollo osseo (vedi sezioni AVVERTENZE e REAZIONI AVVERSE), una specifica diminuzione delle piastrine (con o senza porpora) e iperkaliemia sono le reazioni avverse gravi più frequentemente riportate nei pazienti anziani. In quelli che ricevono contemporaneamente alcuni diuretici, principalmente tiazidi, è stata riportata un’aumentata incidenza di trombocitopenia con porpora. I livelli ematici di digossina aumentati possono verificarsi con la terapia concomitante di sulfametossazolo e trimetoprim, specialmente nei pazienti anziani. I livelli sierici di digossina devono essere monitorati. Nei pazienti anziani possono verificarsi cambiamenti ematologici indicativi di carenza di acido folico. Questi effetti sono reversibili con la terapia con acido folinico. Adeguamenti appropriati del dosaggio devono essere fatti per i pazienti con funzione renale compromessa e la durata d’uso deve essere la più breve possibile per minimizzare i rischi di reazioni indesiderate (vedi sezione DOSAGE AND ADMINISTRATION). Il componente trimetoprim di sulfametossazolo e trimetoprim può causare iperkaliemia quando somministrato a pazienti con disturbi sottostanti del metabolismo del potassio, con insufficienza renale o quando somministrato in concomitanza con farmaci noti per indurre iperkaliemia, come gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina. Un attento monitoraggio del potassio sierico è garantito in questi pazienti. Si raccomanda di interrompere il trattamento con sulfametossazolo e trimetoprim per aiutare ad abbassare i livelli sierici di potassio. Sulfametossazolo e trimetoprim compresse contengono 1,8 mg di sodio (0,08 mEq) di sodio per compressa. Sulfametossazolo e Trimetoprim compresse a doppia forza contengono 3,6 mg (0,16 mEq) di sodio per compressa.
I parametri farmacocinetici per il sulfametoxazolo erano simili nei soggetti geriatrici e nei soggetti adulti più giovani. La concentrazione massima media di trimetoprim nel siero era più alta e la clearance renale media del trimetoprim era più bassa nei soggetti geriatrici rispetto ai soggetti più giovani (vedere FARMACOLOGIA CLINICA: Farmacocinetica geriatrica).