Fisiologia del lattato in salute e malattia

La normale concentrazione plasmatica di lattato è 0,3-1,3 mmol litre-1. Considerata un tempo come un’indagine speciale, viene sempre più spesso misurata automaticamente con l’emogasanalisi. Le concentrazioni plasmatiche rappresentano un equilibrio tra la produzione e il metabolismo del lattato. Nell’uomo, il lattato esiste nell’isoforma levorotatoria.

Produzione normale di lattato

La glicolisi nel citoplasma produce il metabolita intermedio piruvato (Fig. 1). In condizioni aerobiche, il piruvato è convertito in acetil CoA per entrare nel ciclo di Kreb. In condizioni anaerobiche, il piruvato è convertito dalla lattato deidrogenasi (LDH) in acido lattico. In soluzioni acquose, l’acido lattico si dissocia quasi completamente in lattato e H+ (pKa a 7,4 = 3,9) (Fig. 2). Di conseguenza, i termini acido lattico e lattato sono usati in modo intercambiabile. Il lattato è tamponato nel plasma da NaHCO3.

Fonti tissutali di produzione di lattato includono eritrociti, epatociti perivenosi, miociti scheletrici e pelle. La produzione basale di lattato è di 0,8 mmol kg-1 h-1 (1300 mmol giorno-1).

Misurazione del lattato

Gli analizzatori spettrofotometrici misurano il lattato nel sangue deproteinizzato usando LDH per ossidare il lattato in presenza di nicotinamide adenina dinucleotide (NAD+) in piruvato. La luce a 340 nm viene utilizzata per misurare il diidroniotinamide adenina dinucleotide (NADH) formato. Questo è correlato alla concentrazione di lattato. Le misurazioni del lattato ottenute dagli analizzatori di gas nel sangue utilizzano una cella amperometrica modificata. La cella contiene l’enzima lattato ossidasi, che produce perossido di idrogeno dal lattato. Il perossido di idrogeno viene ossidato ad un anodo di platino producendo una corrente proporzionale alla concentrazione di lattato. La corrente di un secondo elettrodo che funziona senza l’enzima viene sottratta dall’elettrodo di misurazione per eliminare le interferenze.

La cella amperometrica legge il 13% in più rispetto all’analizzatore spettrofotometrico; la correzione dell’ematocrito riduce questa differenza.1La glicolisi dei globuli rossi in vitro porta a un falso innalzamento del lattato del sangue intero. I campioni che non vengono analizzati immediatamente dovrebbero essere stabilizzati. Questo può essere ottenuto mediante raffreddamento, precipitazione proteica o aggiunta di inibitori glicolitici.

Lattato e acidosi lattica

Gli ioni idrogeno rilasciati dalla dissociazione dell’acido lattico possono essere utilizzati nella produzione di ATP mediante fosforilazione ossidativa. La compromissione delle vie ossidative durante la produzione di lattato si traduce in un guadagno netto di H+ e si verifica l’acidosi. (La fosforilazione ossidativa durante l’esercizio grave impedisce l’acidosi nonostante la massiccia produzione di lattato).

NADH e NAD+

La glicolisi richiede NAD+ (Fig. 1) prodotto, in parte, dalla conversione del piruvato in lattato. La fornitura di NADH controlla il tasso di conversione del piruvato in lattato. Tessuti come il cuore, che devono generare grandi quantità di ATP, richiedono la conversione del piruvato in acetil CoA. Per mantenere bassi i livelli di NADH, vengono utilizzate delle navette per trasportare elettroni attraverso la membrana mitocondriale e ossidare il NADH a NAD+. La navetta malato-aspartato è il meccanismo principale. La navetta glicerolo-fosfato gioca un ruolo secondario. Sono conosciuti collettivamente come la navetta ox-phos (Fig. 3). Se il tasso di glicolisi aumenta fino al punto in cui la navetta ox-phos è sopraffatta, le concentrazioni di NADH aumentano e la produzione di lattato rigenera NAD+, aumentando le concentrazioni di lattato.

Normale metabolismo del lattato

Il fegato rimuove il 70% del lattato. L’assorbimento coinvolge sia un trasportatore monocarbossilato che il processo meno efficiente di diffusione (importante a concentrazione >2 mmol litro-1).All’interno degli epatociti periportali, il metabolismo coinvolge i processi di gluconeogenesi e, in misura minore, l’ossidazione a CO2 e acqua (Fig. 4). I tessuti ricchi di mitocondri come i miociti scheletrici e cardiaci e le cellule del tubulo prossimale eliminano il resto del lattato convertendolo in piruvato. Questo richiede NAD+ fornito dalla navetta ox-phos (Fig. 4). Meno del 5% del lattato viene escreto per via renale.

Cause dell’iperlattaemia

Aumento della produzione di lattato

L’iperlattaemia (>5 mmol litre-1) è convenzionalmente divisa in Tipo A, in cui l’ipossia tissutale determina una produzione più rapida della rimozione, e Tipo B, in cui l’ipossia tessutale manifesta non gioca un ruolo.2 Il tipo B è stato ulteriormente suddiviso a seconda che sia causato da malattie sottostanti (B1), farmaci e tossine (B2) o errori congeniti del metabolismo (B3).3 Questa classificazione ha la tendenza a semplificare eccessivamente una situazione spesso multifattoriale durante la malattia critica. Inoltre, non è utile dal punto di vista funzionale (Tabella 1).

Aumento della glicolisi

Per sostenere un aumento della glicolisi, è necessario NAD+ dalla conversione del piruvato in lattato. L’attività della fosfofruttochinasi (PFK) è limitante. La caduta dell’ATP in seguito, per esempio, all’ipossiemia, all’anemia, all’ipoperfusione, all’esercizio fisico grave e all’avvelenamento da monossido di carbonio serve a stimolare la PFK mentre l’AMP aumenta. Inoltre, sia la secrezione endogena che le catecolamine somministrate esogenamente stimolano anche la glicolisi.

Con l’esercizio grave, i miociti di tipo II producono grandi quantità di lattato (le concentrazioni possono salire a 25 mmol litro-1 senza alcuna conseguenza a lungo termine; vedi sopra). Questo fornisce parte dell’aumentato fabbisogno energetico cardiaco (Fig. 4). Dopo un esercizio severo e durante un delicato “riscaldamento”, le fibre muscolari di tipo I rappresentano una proporzione aumentata del metabolismo del lattato.

La glicolisi non regolata, indotta da regimi di alimentazione parenterale contenenti fruttosio, è ora di interesse storico.

Errori del metabolismo

L’attività della piruvato deidrogenasi (Fig. 1) è alterata negli errori congeniti del metabolismo, nella carenza di tiamina e dall’endotossina.4 Il catabolismo proteico, risultante da una malattia critica o da una neoplasia, produce alanina, che viene convertita in piruvato. Qualsiasi difetto del ciclo di Kreb o della catena di trasporto degli elettroni causerà l’accumulo di piruvato.

Riduzione della clearance epatica del lattato

Il fegato riceve il 25% della portata cardiaca. La vena porta epatica fornisce il 75% del flusso sanguigno epatico e il 50-60% del suo ossigeno. I cambiamenti del flusso sanguigno epatico e dell’apporto di ossigeno epatico, così come la malattia epatica intrinseca, influenzano la capacità del fegato di metabolizzare il lattato.

Solo quando il flusso sanguigno epatico è ridotto al 25% del normale si ha una riduzione della clearance del lattato. Con uno shock grave, l’assorbimento del lattato da parte del trasportatore monocarbossilato si satura, lo sviluppo di un’acidosi intracellulare inibisce la gluconeogenesi e il flusso sanguigno epatico ridotto fornisce meno lattato per il metabolismo. In condizioni anaerobiche, la glicolisi diventa la modalità predominante di produzione di energia epatica. Come tale, il fegato diventa un organo produttore di lattato piuttosto che utilizzare il lattato per la gluconeogenesi (Fig. 4).

Farmaci ipoglicemizzanti orali

Gluconeogenesi fornisce NAD+ necessario per convertire il lattato in piruvato (Fig. 4). I farmaci ipoglicemizzanti orali biguanidi inibiscono la gluconeogenesi epatica e renale (anche se la metformina sembra influenzare il metabolismo del lattato solo in presenza di una funzione renale compromessa). La metformina è controindicata nell’insufficienza renale ed epatica. La fornitura di NAD+ è vulnerabile alle richieste di altri sistemi enzimatici, come l’alcol deidrogenasi. Questo diventa significativo quando viene attivato dall’intossicazione da etanolo. La gluconeogenesi è compromessa nel diabete di tipo I.

Soluzione di Hartmann

La differenza di ioni forti nella soluzione di Hartmann è di 28 meq litro-1, più vicina al valore normale di 40-42 meq litro-1 rispetto alla soluzione salina 0,9% dove la SID è zero. La soluzione di Hartmann, quindi, provoca meno acidosi ipercloremica della soluzione salina 0,9%. Il lattato (29 mmol litro-1) agisce come uno ione forte e può provocare transitoriamente un’acidosi finché non viene metabolizzato dal fegato.5

Sepsi

Anche se la sovrapproduzione di lattato da parte delle cellule fagocitarie in risposta all’endotossina o al trauma tissutale spiega parte dell’aumento del lattato negli stati settici, si verifica anche una diminuzione dell’estrazione e dell’utilizzo del lattato epatico.

Malattia cronica

La ridotta capacità del fegato cronicamente malato di gestire il lattato diventa evidente quando la produzione periferica è aumentata o si verifica un’ulteriore lesione epatica.

Riduzione del metabolismo extra epatico

I tessuti ricchi di mitocondri non riescono a metabolizzare il lattato quando la loro fornitura di ossigeno viene meno o se ci sono anomalie intrinseche delle vie ossidative. In tali circostanze, come il fegato, diventeranno tessuti produttori di lattato piuttosto che consumatori.

Riduzione dell’escrezione renale

I reni gestiscono il lattato tramite escrezione, gluconeogenesi e ossidazione. Poiché la soglia renale è 6-10 mmol litre-1, l’escrezione renale è significativa solo con l’iperlattaemia.

Lattato e malattia critica

Concentrazioni di lattato nel sangue >5mmol litre-1 in pazienti con grave acidosi pH <7.35 o deficit di base superiore a 6 comporta una mortalità dell’80%.6

Arresto cardiaco e rianimazione

L’ipossia del corpo intero che si verifica durante l’arresto cardiaco o la grave ipovolemia innesca il metabolismo anaerobico. Le concentrazioni di lattato riflettono direttamente l’ipossia cellulare. Di conseguenza, durante l’arresto cardiaco dell’in-ospedale e 1 h dopo il ritorno della circolazione spontanea, le concentrazioni del lattato sono predittive di survival.7

Sepsi

Durante la sindrome infiammatoria sistematica di risposta (SIRS) o la sepsi iniziale, l’iperlactaemia può riflettere l’ipossia del tessuto. Il miglioramento precoce della consegna dell’ossigeno migliora il risultato.8 L’interpretazione delle concentrazioni di lattato nei pazienti con sepsi stabilita è difficile. I pazienti settici stabili hanno un elevato apporto di ossigeno e i livelli di ossigeno dei tessuti generalmente superano quelli che innescano il metabolismo anaerobico. L’alterazione della clearance del lattato è solitamente più significativa dell’aumento della produzione. La produzione aerobica di lattato in tali pazienti può essere coinvolta nella modulazione del metabolismo dei carboidrati sotto stress.9 Il dicloroacetato aumenta l’attività della piruvato deidrogenasi e abbassa le concentrazioni di lattato nel sangue nei pazienti settici, ma non ha effetti sull’emodinamica o sulla sopravvivenza.10

Infarto intestinale

L’ipossia intestinale causa il metabolismo anaerobico. Il fegato riceve più lattato dalla vena porta. Inizialmente, questo viene ossidato o convertito in glucosio dagli epatociti periportali. La traslocazione batterica e i profondi spostamenti di fluido contribuiscono al collasso circolatorio. La consegna globale di ossigeno cade. Il rilascio di catecolamine endogene tenta di sostenere la circolazione, ma aumenta anche la glicolisi e la formazione di lattato. Con lo sviluppo dello shock, il flusso sanguigno epatico diminuisce e l’acidosi intracellulare inibisce la gluconeogenesi dal lattato. Il fegato produce piuttosto che eliminare il lattato. I batteri intestinali metabolizzano il glucosio e il carboidrato in d-lattato. Questo viene metabolizzato solo lentamente dal LDH umano e contribuisce all’aumento dell’acidosi lattica.