Il faccia a faccia è il modo in cui principalmente riconosciamo e comunichiamo tra di noi. Il riconoscimento dei volti individuali è possibile solo perché il volto umano è così enormemente variabile. L’estrema somiglianza facciale dei gemelli identici, che ereditano le stesse versioni di ogni gene da ciascuno dei loro genitori, e quindi hanno genotipi identici, dimostra che le varie caratteristiche facciali con cui riconosciamo le persone sono ereditate. Ciò significa che essi sono per lo più determinati dalle particolari combinazioni di varianti genetiche ereditate dai genitori. Per variante genetica intendiamo una versione di un particolare gene che differisce da altre versioni dello stesso gene in una determinata posizione nel DNA. Il fatto che le caratteristiche facciali di gemelli identici cresciuti separatamente siano simili tra loro come quelle di gemelli cresciuti insieme, supporta fortemente l’opinione che gli effetti ambientali sulle caratteristiche facciali sono normalmente molto limitati.
Le caratteristiche facciali, come la forma del naso, un mento arretrato o il “labbro asburgico”, sono spesso trasmesse nelle famiglie di generazione in generazione. Il nostro obiettivo è stato quello di identificare specifiche varianti genetiche che determinano particolari caratteristiche facciali. Il nostro successo nell’essere in grado di fare questo, che non è stato fatto prima, è dipeso dall’uso di complicate procedure statistiche per analizzare le immagini facciali di volontari umani.
Il nostro punto di partenza era una grande collezione di immagini facciali tridimensionali scattate con una fotocamera commerciale ad alta tecnologia. Queste immagini ci hanno fornito, dopo alcune manipolazioni, una definizione di ogni volto come 30.000 punti sulla superficie del volto, in effetti una mappa tridimensionale del volto. Per confrontare le caratteristiche dei diversi volti, abbiamo sovrapposto tutte le immagini dei volti in relazione tra loro. Questo viene fatto sovrapponendo prima le immagini rispetto a un certo numero di punti di riferimento, come la punta del naso o gli angoli degli occhi o della bocca. Questa procedura è piuttosto simile a quella utilizzata da Francis Galton, un pioniere degli studi sui volti e sui gemelli, quasi 150 anni fa, ma ora abbiamo strumenti informatici sofisticati e telecamere ad alta tecnologia che migliorano enormemente la misura in cui possiamo sovrapporre tutte le immagini tra loro.
Abbiamo usato volontari provenienti da tre fonti: a) 1832 volontari unici dal nostro studio molto ben caratterizzato People of the British Isles (PoBI), b) 1567 gemelli unici dalla coorte TwinsUK, circa lo stesso numero di gemelli identici e non identici, e c) 33 immagini di asiatici orientali, principalmente cinesi.
Avere le immagini facciali dei gemelli ha permesso il nostro prossimo passo importante nell’analisi, cioè identificare le caratteristiche facciali che probabilmente hanno alta ereditabilità. Due individui che sono gemelli identici hanno lo stesso set di varianti genetiche (sequenze di DNA). Sono queste varianti che determinano le loro caratteristiche facciali e danno luogo a volti molto simili. Le caratteristiche facciali sono definite da gruppi associati di punti sul viso, un po’ come le colline e le valli su una mappa tridimensionale.
La posizione di un punto su un’immagine facciale di un membro di una coppia di gemelli identici dovrebbe essere molto simile alla posizione del punto corrispondente sull’immagine dell’altro gemello. La misura in cui è diversa sarà una misura delle influenze ambientali non genetiche sulla posizione di questo punto sul viso. Al contrario, due individui che sono gemelli non identici possono avere diverse varianti genetiche che determinano almeno alcune delle loro caratteristiche facciali. La posizione dello stesso punto su un’immagine facciale di uno dei singoli gemelli non identici tenderà quindi a non essere così vicina alla posizione del punto corrispondente su un’immagine dell’altro gemello che se fossero gemelli identici. La misura in cui i punti sono più distanti per i gemelli non identici rispetto ai gemelli identici è una misura delle influenze genetiche su questo punto, che i genetisti chiamano ereditabilità. Usando ulteriori complesse procedure statistiche, possiamo pesare ogni punto del viso per la sua ereditabilità misurata in questo modo.
L’effetto di questa ponderazione può essere visto nella Figura 1, in cui abbiamo tracciato le frequenze dei punti sul profilo del viso che hanno diverse ereditabilità. Il grado di ereditabilità per una data posizione va da 1 se la misura è sempre esattamente la stessa nelle coppie di gemelli identici ma diversa nei gemelli non identici, a 0 se le differenze tra gemelli identici sono uguali a quelle tra gemelli non identici, e quindi sono effettivamente tutte
non-genetiche, principalmente determinate dall’ambiente. Le colonne rosse sono per i valori ponderati, le blu per i valori originali e le viola per la sovrapposizione. Il profilo rosso è chiaramente in media più alto e molto più stretto di quello blu, mostrando l’effetto benefico della ponderazione.
Figura 1: Confronto delle ereditabilità dei profili per i valori originali rispetto a quelli ponderati per l’ereditabilità.
La prossima sfida è definire le caratteristiche facciali da utilizzare per l’analisi genetica, sulla base di gruppi di punti associati. Per questo usiamo i punti ponderati per l’ereditarietà, partendo dal presupposto che questo darà una caratteristica che è complessivamente più probabile che sia ereditabile di quella ottenuta utilizzando i punti non ponderati. I punti ponderati sono stati utilizzati per quello che gli statistici chiamano PCA, che sta per Analisi delle Componenti Principali. Questo è un modo di estrarre dai dati le caratteristiche che sono più variabili. Ogni PCA, e ce ne possono essere fino a 50 o più per dati complessi come le immagini facciali, è di per sé una misura di una caratteristica facciale, analoga alla distanza tra gli occhi, ma che combina effettivamente varie misure basate su un gruppo di punti in un unico valore.
Finora, nel definire le caratteristiche facciali non abbiamo fatto uso di informazioni genetiche specifiche. Abbiamo informazioni genetiche basate sul DNA su circa 500.000 varianti per ciascuno dei circa 1500 individui dei nostri volontari PoBI per i quali abbiamo immagini e per un numero simile di volontari TwinsUK con immagini. Il passo successivo è stato quindi quello di cercare varianti genetiche specifiche che si associavano significativamente con le nostre caratteristiche facciali basate sulla PCA.
Il nostro approccio all’analisi genetica si basa sull’idea che le differenze nelle caratteristiche facciali dovrebbero essere analizzate come caratteristiche discrete e identificabili individualmente, non come una misura quantitativa, come l’altezza di una persona. Non possiamo riconoscere una persona solo dalla sua altezza o da una singola caratteristica quantitativa del viso, come la distanza tra gli occhi o il rapporto tra altezza e larghezza del viso. Affrontiamo questo problema concentrandoci su quegli individui che si trovano nell’estremo superiore o inferiore del 10% di ciascuno dei valori dati dalla PCA e chiedendo se condividono uno o più dei 500.000 marcatori genetici più degli individui che non si trovano in questi estremi. Abbiamo usato i volontari di People of the British Isles per scegliere varianti genetiche candidate, tra le 500.000 testate, per ulteriori analisi basate sulla significatività della differenza tra gli estremi e i non estremi e sulla grandezza di questa differenza. Abbiamo poi chiesto se qualcuno di questi effetti candidati sono stati replicati nei circa 1500 volontari TwinsUK. In questo modo, abbiamo identificato tre varianti genetiche specifiche e replicate con effetti relativamente grandi, due per le caratteristiche dei profili facciali e una per la regione intorno agli occhi. Ognuna di queste tre varianti ha
un partner con una diversa sequenza di DNA nella stessa posizione critica, e in ogni caso la variante associata positivamente ha una frequenza nella popolazione PoBI di circa il 10%, con il partner che ha la frequenza più alta di circa il 90%. Chiamiamo la variante associata a e il suo partner A, e così, come i geni vengono in coppia, ci sono tre combinazioni di queste varianti, aa, Aa e AA.
La prima di queste varianti, trovata in un gene chiamato PCDH15, ha aumentato la possibilità di avere le caratteristiche femminili mostrate nella Figura 2C di un fattore superiore a 7 in quelle femmine britanniche che portavano entrambe le copie della variante (aa), rispetto a quelle che avevano solo una (Aa) o nessuna copia (AA) della variante. Questa variante è anche associata a caratteristiche che differiscono tra le volontarie del Regno Unito e quelle dell’Asia orientale. Si noti l’estremità rovesciata del naso e del labbro superiore e il mento arretrato nella Figura 2A, che è la media dei volti cinesi, e nella Figura 2B, il gruppo più cinese degli individui PoBI, e contrasto questo con la Figura 2C. Il prodotto del gene PCDH15 si trova nelle cellule olfattive e nella cartilagine del naso dei topi in via di sviluppo, il che è coerente con
un possibile effetto sul naso della variante che abbiamo trovato negli esseri umani.
La seconda variante, nel gene chiamato MBTPS1, è associata con la differenza del viso mostrato nella Figura 3. Questa differenza è stata osservata nelle femmine, e il sottoinsieme distintivo dei volti portava entrambe le copie della variante (aa). In questo caso, la variante genetica associata al fenotipo estremo superiore (Figura 3A), è presente (presumibilmente come aa) nella scimmia verde africana, nel macaco e nel babbuino oliva, mentre il suo partner, la variante comune, è presente (presumibilmente come AA) nell’orangutan, gorilla, scimpanzé e uistitì, suggerendo che questa differenza di variante può essere associata alle differenze del viso tra questi gruppi di primati.
La terza variante, nel gene chiamato TMEM163, è associata in entrambi i sessi con una differenza negli occhi, come mostrato nella figura 4. Una versione difettosa di questo gene ha un ruolo potenziale in una malattia chiamata mucolipidosi di tipo IV, una condizione occasionalmente accompagnata da anomalie facciali, in particolare intorno alle palpebre. Nei nostri studi, è il sottoinsieme di individui che portano entrambe le copie della variante (aa) che è associato con l’estremo superiore, mostrato nella Figura 4A. Si noti che la larghezza dell’occhio e l’altezza dell’occhio (dalla parte inferiore del sopracciglio alla parte superiore della palpebra) sono entrambe maggiori nell’estremo superiore che nell’estremo inferiore.
Figura 2: Profilo PC2: Facce medie, usando le variabili originali, per 14 femmine dell’Asia orientale (A) e il 10% superiore (più Asia orientale) (B) e il 10% inferiore (più europeo) (C) degli estremi delle femmine PoBI.
Ognuna delle tre varianti genetiche che siamo stati in grado di associare con una specifica caratteristica del viso aumenta la possibilità di avere la caratteristica specifica da
un fattore di più di 7 in quei volontari britannici che portano entrambe le copie (aa) della variante, rispetto a quelli che hanno solo una (Aa) o nessuna (AA) copie della variante.
Figura 3: Profilo PC7: Profili medi dei volti femminili, utilizzando le variabili originali, per gli estremi superiori della variante associata al 10% (A) e inferiori al 10% (C) e la media generale (B).
Figura 4: PC1 occhi: Fenotipi oculari medi, utilizzando le variabili originali, per il 10% superiore (A), il 10% inferiore (C) degli estremi e la media generale (B).
Il nostro successo nel trovare queste varianti genetiche dipende in gran parte dalla nostra capacità di identificare le caratteristiche facciali che hanno un’alta ereditabilità basata sui dati dei gemelli, e dalla scelta degli estremi per studiare le associazioni delle varianti genetiche. Sembra probabile che molti altri effetti di varianti genetiche specifiche e relativamente grandi sulle caratteristiche facciali umane saranno trovati in futuro utilizzando approcci come quello che abbiamo descritto. Questo apre la strada verso la scoperta dei meccanismi molecolari attraverso i quali le varianti genetiche determinano la straordinaria variabilità dell’aspetto facciale umano.