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- Methods for GRADE: HPV vaccine for Males
- Tabelle per il GRADE: Vaccino HPV per i maschi
- Tabella 1. Vaccino HPV quadrivalente per i maschi: Benefici*
- Tabella 2. Vaccino HPV quadrivalente per i maschi: Tipo di prova dei benefici
- Tabella 3. Vaccino HPV quadrivalente per i maschi: Riassunto dei danni dagli RCT prelicensurabili nei maschi e nelle femmine
- Tabella 4. Vaccino HPV quadrivalente per i maschi: Harms from Postlicensure Vaccine Safety Datalink Observational Study in Females
- Tabella 5. Vaccino HPV quadrivalente per i maschi: Harms from Postlicensure Manufacturer Observational Study in Females
- Tabella 6. Vaccino HPV quadrivalente per i maschi: Evidenza del tipo di danno
- Tabella 7. Riassunto del tipo di prova per i benefici e i danni: Vaccino HPV quadrivalente per i maschi
- Tabella 8. Considerazioni per la formulazione delle raccomandazioni: Vaccino HPV quadrivalente per i maschi
Methods for GRADE: HPV vaccine for Males
Le prove dei benefici, dei danni, dei valori e delle preferenze, e del rapporto costo-efficacia sono state esaminate secondo i metodi GRADE (Ahmed F, et al). La domanda politica primaria era “Dovrebbe essere raccomandato l’uso di routine dell’HPV4 nei ragazzi di 11-12 anni”. I benefici considerati includevano la prevenzione delle verruche genitali, della neoplasia intraepiteliale anale (AIN) e del cancro anale. I danni considerati includevano eventi avversi gravi (SAE), tromboembolia venosa (VTE), sincope e anafilassi. I dati sull’efficacia provenivano da uno studio clinico randomizzato di HPV4 nei maschi; i dati sugli effetti avversi provenivano da studi clinici randomizzati di HPV4 nei maschi e nelle femmine, e da studi post-licensura di HPV4 nelle femmine. Il tipo di evidenza per ogni studio ha incluso una revisione del disegno dello studio, il rischio di bias, l’inconsistenza, l’indiziarietà, l’imprecisione e altre considerazioni.
Categoria di raccomandazione A: Raccomandazione che si applica a tutte le persone in un gruppo basato sull’età o sul rischio. Categoria di raccomandazione B: raccomandazione per decisioni cliniche individuali. Tipo di prova 1: studi controllati randomizzati o prove schiaccianti da studi osservazionali. Tipo di prova 2: studi controllati randomizzati con importanti limitazioni, o prove eccezionalmente forti da studi osservazionali. Tipo di prova 3: studi osservazionali. Tipo di prova 4: Esperienza clinica e osservazioni, studi osservazionali, o studi randomizzati controllati con notevoli limitazioni. Fonte: Ahmed F, Temte JL, Campos-Outcalt D, Schünemann HJ; per l’ACIP Evidence Based Recommendations Work Group (EBRWG). Metodi per lo sviluppo di raccomandazioni basate sull’evidenza da parte del Comitato consultivo sulle pratiche di immunizzazione (ACIP) dei Centri statunitensi per il controllo e la prevenzione delle malattie (CDC). Vaccine 29(49):9171-6, 2011.
Tabelle per il GRADE: Vaccino HPV per i maschi
Tabella 1. Vaccino HPV quadrivalente per i maschi: Benefici*
| Outcome HPV 6-, 11-, 16-, 18- correlati | No. soggetti (# studi) | Incidenza nei controlli | Incidenza nei vaccinati | Efficacia del vaccino (95% CI) | Differenza di rischio per 1000 (95% CI) | Numero necessario di vaccinati |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Popolazione: Maschi | ||||||
| Verruche genitali | 2798 (1 RCT) |
1,99% | 0.22% | 89,3% (65,3, 97,9) |
-18 (-13, -20) |
56 |
| Popolazione: MSMb | ||||||
| Verruca genitalesc | 402 (1 RCT) |
4,33% | 0,51% | 88,1 (13.9, 99.7) | -38 (-6, -43) |
26 |
| AIN 1/2/3 | 402 (1 RCT) |
11.5% | 2.6% | 77.5% (39.6, 93.3) |
-89 (-46, -107) |
11 |
| AIN 2/3 | 402 (1 RCT) |
6.3% | 1.5% | 74.9% (8.8, 95.5) |
-48 (-6, -59) |
21 |
AIN=neoplasia intraepiteliale anale; MSM=uomini che fanno sesso con uomini; CI=intervallo di confidenza; RCT=studio randomizzato controllato
Tabella 1 Note
aFollow-up 2,3 anni
bFollow-up 2.6 anni
cComunicazione personale, Carlos Sattler MD, agosto 2011
dFrequentemente riportato come numero necessario per trattare o NNT
*Tra coloro che hanno ricevuto tutte e 3 le dosi di vaccino ed erano sieronegativi al giorno 1 e DNA-negativi dal giorno 1 al mese 7 per il rispettivo tipo di HPV (per popolazione protocollo)
Riferimento: dal foglietto illustrativo. Efficacia del vaccino, differenza di rischio e numero necessario per la vaccinazione calcolato con il software GRADEpro
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Tabella 2. Vaccino HPV quadrivalente per i maschi: Tipo di prova dei benefici
| Outcome | Design (# studi) |
Rischio di Bias | Inconsistenza | Indirettezza | Imprecisione | Altre considerazioni | Tipo di evidenza |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Popolazione: Maschi | |||||||
| Verruche genitali | RCT (1) | Non grave | Non grave | Non grave | Nessuno | 1 | |
| Popolazione: MSM | |||||||
| Verruche genitali | RCT (1) | Non grave | Non grave | Non grave | Non grave | Nessuno | 1 |
| AIN 1/2/3 | RCT (1) | Non grave | Non grave | Non graveb | Non grave | Nessuno | 1 |
| AIN2/3 | RCT (1) | Non grave | Non grave | Sìb | Nessuno serio | Nessuno | 2 |
MSM=uomini che fanno sesso con uomini; AIN=neoplasia intraepiteliale anale; CI=intervallo di confidenza; AIN=neoplasia intraepiteliale anale; RCT=studio randomizzato controllato
Tabella 2 Note a piè di pagina
a AIN2/3 considerata lesione precancerosa anale (surrogato del cancro anale) declassata di un livello per indirettezza
b Prove negli MSM disponibili dallo studio clinico, nessuna ragione per sospettare che l’efficacia del vaccino per ragazzi di 11-12 anni sia diversa da quella osservata negli MSM, non declassata per indirettezza
Riferimento: Foglio illustrativo Gardasil (papillomavirus umano quadrivalente dei tipi 6, 11, 16 e 18 HPV)
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Tabella 3. Vaccino HPV quadrivalente per i maschi: Riassunto dei danni dagli RCT prelicensurabili nei maschi e nelle femmine
| Outcome | No. soggetti (# studi) |
Incidenza nei vaccinati % |
Incidenza nei controlli % |
Rischio sintetico ratio (95% CI) |
|---|---|---|---|---|
| Malesa | ||||
| SAE | 4723 (2 RCTs) | 0.4% | 0.5% | 0.88 (0.38, 2.06) |
| Sincope | 4723 (2 RCT) | 0,04% | 0,1% | 0,50 (0,05, 5.52) |
| VTE | 4723 (2 RCT) | 0 | 0 | NE |
| Anafilassi | 4722 (2 RCT) | 0 | 0 | NE |
| Femmineb | ||||
| SAE | 18,893 (4 RCT) | 1.1% | 1,1% | 0,97 (0,74, 1,27) |
| Sincope | 18, 893 (4 RCT) | 0,2% | 0.2% | 0,84 (0,45, 1,55) |
| VTE | 18,893 (4 RCT) | 0,03% | 0,02% | 1,33 (0.30, 5.96) |
| Anafilassi | 18.893 (4 RCT) | 0 | 0.01 | 0.33 (0.01, 8.20) |
NE= non stimabile; VTE=tromboembolia venosa; RCT=studio randomizzato controllato; CI=intervallo di confidenza; SAE=eventi avversi gravi: Definizione FDA che include morte, ospedalizzazione, evento pericoloso per la vita, disabilità, anomalia congenita o difetto alla nascita, che richiede un intervento, o altro evento grave Esterno; VTE = trombosi venosa profonda, embolia, tromboflebite, trombosi o tromboflebite superficiale
Tabella 3 Note
aDai protocolli Merck 018 (follow-up 2.5 anni), 020 (follow-up 3 anni)
bDai protocolli Merck 007 (follow-up 3 anni), 013 (follow-up 3,7 anni), 015 (follow-up 3,7 anni), 018 (follow-up 2,5 anni)
Rapporto di rischio sintetico calcolato utilizzando il software RevMan, effetti fissi
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Tabella 4. Vaccino HPV quadrivalente per i maschi: Harms from Postlicensure Vaccine Safety Datalink Observational Study in Females
| Outcome, age group (yrs) |
No. di dosi somministrate | Incidenza nel gruppo vaccinato (per 10.000 vaccinazioni)a |
Incidenza nel gruppo di confronto (per 10,000 vaccinazioni) |
Rischio relativo (95% CI)c |
|---|---|---|---|---|
| Syncopeb | ||||
| 9-18 | 351,630 | 17.35 | 21.72 | 0.86 (0.72, 1.02) |
| 19-26 | 150,544 | 11.29 | 19.31 | 0.54 (0,42, 0,75) |
| VTEb | ||||
| 9-18 | 292,302 | 0,274 | 0,137 | 1.98d (0.86, 3.94) |
| 19-26 | 176,194 | 0.624 | 0.851 | 0.73 (0.37, 1.31) |
| Anafilassi | ||||
| 9-26 | 600,558 | 0.017 | 0.015 | N/A |
VTE=tromboembolia venosa; CI=intervallo di confidenza; N/A=non disponibile
Tabella 4 Note a piè di pagina
a Per la sincope, i tassi osservati presentati e la finestra di rischio era il giorno 0. Per il TEV, i tassi sono stati aggiustati per sito ed età. La finestra di rischio includeva i giorni 1-42
b Il gruppo di confronto per la sincope era il gruppo vaccinato concomitante; per il TEV era il gruppo di confronto storico
c Rischio relativo aggiustato per sito ed età; Intervalli di confidenza simulati al momento in cui è stato raggiunto il limite superiore
d I casi confermati di TEV tra i bambini di 9-17 anni avevano tutti fattori di rischio per TEV (fumo, obesità, uso della pillola contraccettiva orale, disturbi ipercoagulativi)
e Gruppo di confronto da Bolkhe et al. Rischio di anafilassi dopo la vaccinazione di bambini e adolescenti. Pediatria 2003.
Riferimento: da Gee J, et al. Monitoring the safety of quadrivalent human papillomavirus vaccine: findings from the Vaccine Safety Datalink.External Vaccine. 2011
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Tabella 5. Vaccino HPV quadrivalente per i maschi: Harms from Postlicensure Manufacturer Observational Study in Females
| Outcome | No. di persone | Incidenza nel gruppo vaccinato (per 1.000 anni-persona) |
Incidenza nel gruppo di confronto (per 1,000 anni-persona) |
Rischio relativo (95% CI)a |
|---|---|---|---|---|
| Sincope | 189,629 | 24.21 | 4.04 | 6.00 (3.91,9.21)b |
| VTE | 189,629 | 6.32 | 4.97 | 1,27 (0,57,2,86) |
| Reazione allergica o shock anafilattico | 189,629 | 0.16 | 0,21 | 0,75 (0,32,1,78)c |
VTE=tromboembolia venosa; CI= intervallo di confidenza
VTE include i seguenti codici ICD-9: 452 Trombosi della vena porta, 453.0 Sindrome di Budd-Chiari, 453.1 Tromboflebite migrante, 453.2 Embolia & trombosi della vena cava inferiore, 453.3 Embolia & trombosi della vena renale, 453.4-453.9 Embolia venosa acuta e cronica & trombosi di vasi o vene profonde o superficiali in vari siti o sito non specificato, V12.51 Storia personale di trombosi venosa & embolia.
Il risultato è definito come presenza di codice di diagnosi in pronto soccorso o in ambiente ospedaliero nel periodo a rischio di vaccinazione (giorno della vaccinazione per sincope & reazione allergica/shock anafilattico, & 1-60 giorni dopo la vaccinazione per TEV) o nel periodo di autoconfronto post-vaccinazione (cioè, “controllo”) periodo. Questi codici potrebbero rappresentare un nuovo evento, una condizione preesistente, una storia precedente della condizione, una diagnosi di “esclusione”, un errore di codifica o una diagnosi errata. Un codice di diagnosi inoltre non presuppone che la diagnosi sia confermata. Nessuna convalida di questi codici è stata eseguita tramite revisione delle cartelle cliniche.
Tabella 5 Note
aIl rischio relativo è approssimato dall’odds ratio, ottenuto dalla regressione logistica condizionale;
bPer la sincope, l’aumento del rischio relativo con limite inferiore CI maggiore di 1 suggerisce che i codici di diagnosi di sincope hanno più probabilità di verificarsi il giorno della vaccinazione che nel periodo di auto-comparazione;
cPer la reazione allergica/shock anafilattico, il comitato esterno di revisione della sicurezza ha esaminato le cartelle cliniche delle donne con codici di diagnosi giorno 0 & non ha trovato alcuna associazione tra la diagnosi & vaccinazione con il vaccino quadrivalente HPV.
Riferimento: ACIP C. Velicer
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Tabella 6. Vaccino HPV quadrivalente per i maschi: Evidenza del tipo di danno
| Outcome | Design (# studi, Sesso) |
Rischio di bias | Incoerenza | Indirettezza | Imprecisione | Altre considerazioni | Tipo di evidenza |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| SAE | RCT (2,M; 4,F) | Non grave | Non grave | Non gravea | Sìb | Nessuno | 2 |
| VTE | RCT (2,M; 4,F) | Non grave | Non grave | Non grave | Sìb | Nessuno | 2 |
| O (2 F) | Sìd | Non grave | Yesc | Nessuno | Nessuno | 4 | |
| Sincope | RCT (2,M; 4,F) | Non grave | Non grave | Non grave | Sìb | Nessuno | 2 |
| O (2 F) | Sìd | Nessuno grave | Yesc | Nessuno | Nessuno | 4 | |
| Anafilassi | RCT (2,M; 4,F) | Non grave | Non grave | Non gravea | Sìb | Nessuno | 2 |
| O (2 F) | Sì | Non grave | Sì | Nessuno | Nessuno | 4 |
VTE=tromboembolia venosa; SAE=eventi avversi gravi; RCT=studio randomizzato controllato; O=studio osservazionale
Tabella 6 Note a piè di pagina
aDati femminili indiretti, tuttavia dati maschili disponibili, non declassati
bRCT con piccole dimensioni del campione, declassato di un livello per imprecisione
cStudi condotti in femmine, declassato di un livello per indirettezza
dPossibile confondimento non controllato, declassato di un livello per rischio di distorsione
Sommario per danni: Nessuna prova di aumento del rischio di anafilassi, TEV o SAE da 5 RCT in maschi e femmine (1 RCT in entrambi i maschi e femmine), e 2 studi osservazionali nelle femmine. Uno dei 7 studi ha trovato che le persone che sono state vaccinate con HPV4 avevano più probabilità di svenire il giorno in cui sono state vaccinate rispetto ad un altro periodo in cui il vaccino non è stato somministrato, probabilmente un risultato della sincope legata all’iniezione.
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Tabella 7. Riassunto del tipo di prova per i benefici e i danni: Vaccino HPV quadrivalente per i maschi
| Gruppo di confronto | Benefici e danni | Outcome | Disegno dello studio (# studi, sesso) |
Risultati | Tipo di prova | Tipo di prova complessivab |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Vaccinazione HPV contro nessuna vaccinazione HPV |
Benefici | Verruche genitali | RCT (1,M) | Riduzione del rischio tra i vaccinati | 1 | 2 |
| AIN1/2/3 | RCT (1,M) | Riduzione del rischio tra i vaccinati | 1 | 2 | ||
| AIN2/3 | RCT (1,M) | Riduzione del rischio tra i vaccinati | 2 | 2 | ||
| Harms | SAE | RCT (2,M; 4,F) | Nessuna differenza | 2 | 2 | |
| Sincope | RCT (2,M; 4,F) | Nessuna differenza | 2 | 2 | ||
| Sincope | O (2, F) | Aumento del rischio tra i vaccinatia | 4 | 2 | ||
| VTE | RCT (2,M; 4,F) | Nessuna differenza | 2 | 2 | ||
| VTE | O (2, F) | Nessuna differenza | 4 | 2 | ||
| Anafilassi | RCT (2,M; 4,F) | Nessuna differenza | 2 | 2 | ||
| Anafilassi | O (2, F) | Nessuna differenza | 4 | 2 |
RCT= studio randomizzato controllato; O=studio osservazionale; F=femmina; M=maschio; VTE=tromboembolia venosa; SAE=eventi avversi gravi
Tabella 7 Note a piè di pagina
a Uno studio osservazionale ha trovato che le persone che sono state vaccinate con HPV4 hanno avuto più probabilità di svenire il giorno in cui sono state vaccinate rispetto ad un altro periodo in cui il vaccino non è stato somministrato
b Evidenza complessiva di tipo 2 basata sull’evidenza del disegno dello studio più forte per danni e benefici critici
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Tabella 8. Considerazioni per la formulazione delle raccomandazioni: Vaccino HPV quadrivalente per i maschi
| Fattori chiave | |
|---|---|
| Equilibrio tra benefici e danni | I benefici sono maggiori dei potenziali danni |
| Tipo di prova per benefici e danni | Evidenza tipo 2 beneficio Evidenza tipo 2 danno RCT Evidenza tipo 4 danno O |
| Valore | Alto valore posto dal gruppo di lavoro ACIP HPV sulla prevenzione del cancro nei maschi |
| Costo-efficacia | HPV4 è più conveniente se tutti gli esiti associati all’HPV sono prevenuti, costo del vaccino inferiore al prezzo attuale, copertura femminile bassa (come il 30% di copertura con 3 dosi all’età di 12 anni) |
RCT=studio randomizzato controllato; O=studio osservazionale
Tabella 8 Note
Sommario per benefici e danni: I benefici sono maggiori dei potenziali danni e il tipo di evidenza complessiva è 2. C’è un alto valore attribuito alla prevenzione del cancro nei maschi. Il vaccino quadrivalente HPV è più conveniente se tutti gli esiti associati all’HPV sono prevenuti, il costo del vaccino è inferiore al prezzo attuale, o la copertura femminile è bassa. Raccomandazione per la vaccinazione di routine dei maschi di 11 o 12 anni con HPV4 somministrato come una serie di 3 dosi (categoria di raccomandazione A; evidenza di tipo 2)
- C Velicer. Presentazione ACIP. Post-licensure Safety Study of Quadrivalent Human Papillomavirus Vaccine among 189,629 Females Presented at October 2011 ACIP Meeting.
- Ahmed F, Temte JL, Campos-Outcalt D, Schünemann HJ, per l’ACIP Evidence Based Recommendations Work Group (EBRWG). Metodi per lo sviluppo di raccomandazioni basate sull’evidenza da parte dell’ACIP del CDCExternal. Vaccine 2011;29(49):9171-76.
- Bohlke K, Davis RL, DeStefano F, Marcy SM, Braun MM, Thompson RS; Vaccine Safety Datalink Team. Epidemiologia di anafilassi tra i bambini e gli adolescenti iscritti a un’organizzazione di manutenzione sanitariaEsterno. J Allergy Clin Immunol 2004;113:536-42.
- Chesson HW, Ekwueme DU, Saraiya M, Dunne EF, Markowitz LE. Il rapporto costo-efficacia della vaccinazione HPV maschile negli Stati UnitiEsterno. Vaccine 2011;29:8443-50.
- Food and Drug Administration, informazioni di approvazione del prodotto – azione di licenza, foglietto illustrativo: GardasilExternal (papillomavirus umano quadrivalente tipo 6, 11, 16 e 18 HPV), Merck & Co. Whitehouse Station, NJ: Food and Drug Administration; 2009.
- Gee J, Naleway A, Shui I, et al. Monitoraggio della sicurezza del vaccino quadrivalente papillomavirus umano: risultati dal Vaccine Safety DatalinkExternal. Vaccine 2011;29:8279-84.
- Giuliano AR, Palefsky JM, Goldstone S, et al. Efficacia del vaccino quadrivalente HPV contro l’infezione da HPV e la malattia nei maschiEsterno. N Engl J Med 2011;364:401-11.
- Palefsky JM, Giuliano AR, Goldstone S, et al. Vaccino HPV contro l’infezione anale HPV e neoplasia intraepiteliale analeEsterno. N Engl J Med 2011;365:1576-85.
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