Discussione
L’ipertensione arteriosa è più spesso dovuta ad aterosclerosi e displasia fibromuscolare.12 Cause meno comuni includono la trombosi dell’arteria renale.3 Una delle cause di trombosi arteriosa è la presenza di aPL, compresi gli anticorpi anticardiolipina.4-7 Gli aPL si verificano più spesso nelle malattie autoimmuni sistemiche, come il lupus eritematoso sistemico,4-6 e nella sindrome antifosfolipidica “primaria”.68
L’occlusione dell’aorta in presenza di aPL è rara.6910 Gli aPL e la deposizione di complesso immunitario endoteliale sono stati entrambi suggeriti per svolgere un ruolo nell’aterosclerosi nei pazienti con lupus.11-14 Tuttavia, il processo di questa aterogenicità rimane oscuro. È stata riportata un’aterosclerosi prematura degli arti inferiori come primo sintomo della sindrome da antifosfolipidi. Questo indica il possibile coinvolgimento degli aPL nella patogenesi dell’aterosclerosi progressiva in questi pazienti.14 Anche la presenza concomitante di anticorpi contro le lipoproteine a bassa densità (anti-LDL) e la deposizione di immunocomplessi LDL/anti-LDL con conseguente danno endoteliale possono avere un ruolo.1213 Un altro possibile cofattore patogenetico è la dislipidemia – cioè la presenza di aPL con aumentati livelli di trigliceridi, come riscontrato in uno dei nostri pazienti – che ha dimostrato di aumentare il rischio di trombosi prematura.15 Il probabile bersaglio antigenico degli anticorpi anticardiolipina è la β2glicoproteina 1 (β2GP1), una proteina plasmatica di 50 kDa che ha effetti anticoagulanti in vitro.16 Gli anticorpi antiβ2GP1 possono aumentare l’assorbimento delle LDL ossidate da parte dei macrofagi, formando così cellule di schiuma e contribuendo all’aterosclerosi.17 Inoltre, Georgeet al18 hanno mostrato un effetto proaterogeno dell’immunizzazione con β2GP1 in un modello murino.
Nei nostri pazienti, nessuna delle altre caratteristiche della sindrome antifosfolipidica “primaria” o del lupus eritematoso sistemico è stata trovata, mentre diversi fattori di rischio per l’aterosclerosi erano presenti. È stato suggerito che gli aPL possono essere non solo una causa, ma anche una conseguenza di una grave aterosclerosi. La produzione di aPLs può essere innescata dal danno endoteliale e dall’esposizione di antigeni al sistema immunitario.19-21 L’instabilità e la rottura della placca aterosclerotica concorrono all’apoptosi locale delle cellule endoteliali e delle cellule infiammatorie come i macrofagi e i linfociti T. Durante il processo apoptotico tardivo, si verificano cambiamenti caratteristici, chiamati blebbing, nella fase fosfolipidica della membrana cellulare. Queste macchie superficiali sulle cellule apoptotiche mostrano un’elevata attività procoagulante e sono state associate alla produzione di aPLs.2223
Oltre ai fattori sopra citati che contribuiscono all’aterosclerosi, nei nostri pazienti erano presenti bassi livelli di colesterolo HDL, fumo pesante e iperomocisteinemia. Quest’ultima sindrome è stata recentemente riconosciuta come un importante disordine ereditario autosomico recessivo che aumenta il rischio di eventi aterosclerotici (rivisto da Boers24). L’iperomocisteinemia è caratteristica dell’omocisteinuria, a causa dell’omozigosi per il deficit di cistationina sintasi o altre anomalie enzimatiche più rare nella via metabolica della metionina-omocisteina. L’iperomocisteinemia lieve, a digiuno o dopo un carico orale standardizzato di metionina (tipicamente 100 mg/kg), può essere il risultato di una carenza intermedia di uno degli enzimi sopra menzionati. L’iperomocisteinemia grave porta a una probabilità del 50% di problemi vascolari prima dei 30 anni. Quindi, anche una lieve iperomocisteinemia è considerata un importante fattore di rischio nell’aterogenesi. L’aumento dei livelli di omocisteina può essere ridotto dalle vitamine, tra cui B12, B6 e folato.24 In due dei nostri pazienti, i livelli di folato erano leggermente diminuiti (tabella 1), probabilmente a causa di una dieta inadeguata. Dopo il trattamento con le vitamine, i livelli di omocisteina sono diminuiti considerevolmente. La durata dell’iperomocisteinemia non è nota nei nostri pazienti. Dati recenti sottolineano l’importanza di alti livelli di omocisteina come fattore di rischio per la mortalità nei pazienti con malattia coronarica.25 In particolare, questa associazione è stata trovata indipendentemente dalla possibile carenza di folati coesistente. I dati che si stanno accumulando suggeriscono che l’omocisteina può influenzare la resistenza endoteliale alla trombosi. L’iperomocisteinemia può quindi essere un importante cofattore nella patogenesi delle anomalie vascolari nei nostri pazienti.
La possibile associazione tra iperomocisteinemia e presenza di aPLs è stata studiata precedentemente.2627Sebbene i livelli di omocisteina fossero più alti nei pazienti con lupus e insufficienza renale, non è stata trovata alcuna associazione con la presenza di aPLs.26 In un altro studio, gli aPLs non sono stati trovati in pazienti con insufficienza renale e iperomocisteinemia lieve.27
Questi casi illustrano che l’aterosclerosi grave (prematura) spesso deriva da uno spettro di cause. I fattori di rischio accertati includono l’ipertensione, il fumo e una storia familiare di problemi cardiovascolari. Anche l’iperomocisteinemia e la presenza di aPL dovrebbero essere considerate, perché queste possono essere trattate con farmaci. Se gli aPL sono persistentemente presenti (test ripetuti), le cumarine dovrebbero essere iniziate. Una riduzione dei problemi cardiovascolari dopo il trattamento dell’iperomocisteinemia è ancora da dimostrare (gli studi sono in corso). Nel frattempo, sembra saggio prescrivere folati e piridossina a tutti i pazienti con aterosclerosi manifesta. La concomitanza di iperomocisteinemia e aPLs nei nostri pazienti è una scoperta interessante che merita ulteriori ricerche. Se aPLs in aterosclerosi grave sono una causa della malattia e / o un sequel di esso rimane da chiarire.