Come importante nazione commerciale neutrale, gli Stati Uniti rimasero coinvolti nel conflitto europeo che opponeva la Francia napoleonica alla Gran Bretagna e ai suoi alleati continentali.
Nel 1806 la Francia proibì tutto il commercio neutrale con la Gran Bretagna e nel 1807 la Gran Bretagna vietò il commercio tra la Francia, i suoi alleati e le Americhe. Il Congresso approvò un atto di embargo nel 1807 per rappresaglia, proibendo alle navi statunitensi di commerciare con le nazioni europee, e più tardi gli Atti di Non Intercourse, rivolti solo a Francia e Gran Bretagna. L’embargo e il Non-Intercourse Act si dimostrarono inefficaci e nel 1810 gli Stati Uniti riaprirono il commercio con Francia e Gran Bretagna a condizione che cessassero i loro blocchi contro il commercio neutrale. La Gran Bretagna continuò a fermare le navi mercantili americane per cercare i disertori della Royal Navy, per imprimere i marinai americani in alto mare nella Royal Navy e per far rispettare il suo blocco del commercio neutrale. Madison fece della questione dell’imposizione delle navi sotto bandiera americana una questione di sovranità nazionale – anche dopo che gli inglesi avevano accettato di porre fine alla pratica – e chiese al Congresso una dichiarazione di guerra alla Gran Bretagna il 1º giugno 1812. Molti di coloro che sostenevano la chiamata alle armi vedevano i territori britannici e spagnoli in Nord America come potenziali premi da conquistare con la battaglia o i negoziati dopo una guerra di successo.
I federalisti filo-britannici a Washington erano indignati da quello che consideravano il favoritismo repubblicano verso la Francia. Il principale repubblicano, Thomas Jefferson rispose che “l’inglese è ugualmente tirannico in mare come lo è sulla terraferma, e questa tirannia grava su di noi in ogni punto di onore o di interesse, io dico ‘abbasso l’Inghilterra’”. Gli Stati Uniti dichiararono la guerra all’Inghilterra. Dopo la disastrosa campagna russa di Napoleone del 1812, gli inglesi si concentrarono sul continente americano, attuando un blocco paralizzante della costa orientale, attaccando Washington e bruciando la Casa Bianca e altri edifici governativi, e acquisendo territori nel Maine e nella regione dei Grandi Laghi. Le forze americane, tuttavia, ottennero importanti vittorie navali e militari in mare, sul lago Champlain e a Baltimora e Detroit. I canadesi sconfissero un’invasione americana del Basso Canada. Nel 1814 nessuna delle due parti poteva rivendicare una chiara vittoria ed entrambi i combattenti stanchi della guerra guardavano ad una soluzione pacifica.
Sotto la mediazione dello zar di Russia, la Gran Bretagna e gli Stati Uniti si riunirono nell’estate del 1814 per negoziare i termini della pace. La vigilia di Natale i negoziatori britannici e americani firmarono il Trattato di Gand, ripristinando i confini politici del continente nordamericano allo status quo ante bellum, istituendo una commissione di confine per risolvere ulteriori dispute territoriali e creando la pace con le nazioni indiane sulla frontiera. Come i negoziati di Gand suggerirono, le vere cause della guerra del 1812, non erano solo il commercio e i diritti neutrali, ma anche l’espansione occidentale, le relazioni con gli indiani d’America, e il controllo territoriale del Nord America.