Una relazione tra mitocondri e malattie ha iniziato a diventare evidente nel 1975, quando Douglas Wallace e i suoi colleghi, allora all’Università di Yale, hanno descritto un’associazione tra il DNA mitocondriale e un disturbo genetico. Durante gli anni ’90, i ricercatori hanno collegato gli effetti delle mutazioni nel DNA mitocondriale a varie altre condizioni. Una persona su 5.000 ha una malattia mitocondriale ereditata di qualche tipo, con conseguenze che possono includere diabete, problemi di vista e udito, difficoltà di apprendimento e altri disturbi. Solo nell’ultimo decennio o giù di lì, tuttavia, gli scienziati hanno seriamente esplorato l’influenza dei mitocondri sulla salute mentale e il benessere, soprattutto quando si tratta di stress, ansia e depressione.
Il lavoro di Sandi è nato da un’intuizione che i mitocondri potrebbero alterare il funzionamento di alcuni percorsi del cervello. Il nostro cervello consuma il 20% dell’ossigeno che il nostro corpo assume, anche se il cervello rappresenta solo il 2% del nostro peso. Un deficit di produzione di energia cellulare nei circuiti neurali critici, ha ipotizzato, potrebbe spiegare una generale mancanza di motivazione e di autostima vista nelle persone ansiose.
Quando Sandi ha messo i ratti in competizione per stabilire una gerarchia sociale, ha visto che gli animali con meno ansia avevano più probabilità di acquisire il rango dominante. Un ulteriore studio ha dimostrato che questi animali meno ansiosi avevano una maggiore funzione mitocondriale nel nucleo accumbens, una parte del cervello vitale per il comportamento motivato e la produzione di sforzo.
Altre ricerche in molti laboratori hanno portato alla luce ulteriori legami tra stress e mitocondri. Nel 2018, Picard e il pioniere della ricerca sullo stress Bruce McEwen, morto all’inizio di quest’anno, hanno pubblicato una meta-analisi di 23 studi su mitocondri e ansia: 19 hanno dimostrato “effetti negativi significativi dello stress psicologico sui mitocondri” e anche gli altri quattro hanno notato cambiamenti nelle dimensioni o nella funzione mitocondriale in risposta allo stress.
Un articolo di revisione del 2018 di Anke Hoffmann del Museo di Storia Naturale di Berlino e Dietmar Spengler del Max Planck Institute of Psychiatry di Monaco ha riassunto le prove che i mitocondri potrebbero mediare le risposte strutturali e funzionali del cervello allo stress della prima vita e servire come “un substrato subcellulare nel processo di programmazione.” L’evidenza sperimentale delle connessioni tra la funzione mitocondriale e la salute mentale è ancora provvisoria e ha importanti limitazioni, ma è abbastanza forte da convincere gli scienziati a guardare più a fondo.
Il Cross-Talk dei mitocondri
Un mistero ancora sotto indagine circonda i dettagli di ciò che accade ai mitocondri sotto stress. La migliore ipotesi di Picard è che inizia quando un fattore di stress fa sì che le cellule delle ghiandole surrenali rilascino l’ormone cortisolo. All’interno di queste cellule, i mitocondri sintetizzano l’ormone (con l’assistenza di un altro organello, il reticolo endoplasmatico) convertendo il colesterolo in cortisolo. Il cortisolo viaggia poi in tutto il corpo nel sangue. Recettori specializzati portano il cortisolo nei nuclei delle cellule, dove attiva circa 1.000 geni per aiutare le cellule a prepararsi per la risposta “lotta o fuga”. Ma i recettori traghettano anche parte del cortisolo in arrivo nei mitocondri, dove interagisce con il DNA mitocondriale e rende la produzione di energia più efficiente.
In effetti, i mitocondri nelle ghiandole surrenali producono l’ormone dello stress, e questo viaggia verso altri mitocondri in tutto il corpo, portando una risposta integrata allo stress. “Si crea un bellissimo cross-talk mitocondriale tra gli organi che non è stato discusso o sviluppato molto”, ha detto Picard.
Come i mitocondri si adattano in risposta a questi segnali, possono cambiare forma, da una forma a fagiolo a una struttura allungata, simile a una spaghetta, dividersi o fondersi tra loro. L’interruzione di questi processi di fusione e fissione può portare a danni cellulari e persino alla morte. Picard paragona questa interruzione all’isolamento sociale – quando i mitocondri non possono parlare tra loro, fanno peggio.
Determinare come lo stress colpisce i mitocondri nelle cellule cerebrali spesso comporta il sacrificio di animali – una pratica che è ovviamente fuori questione per gli esseri umani. Tuttavia, i pochi studi che hanno trovato il modo di esplorare il problema nelle persone hanno trovato indicazioni di un collegamento.
Uno era uno studio del 2019 in Psychoneuroendocrinology, guidato da Caroline Trumpff, un ricercatore post-dottorato nel laboratorio di Picard. Lei e i suoi collaboratori Anna Marsland e Brett Kaufman all’Università di Pittsburgh hanno esaminato un piccolo campione di adulti sani di mezza età e hanno trovato un’associazione tra lo stress psicologico acuto e un rapido aumento di brevi segmenti di DNA mitocondriale che galleggiano fuori dalle cellule. Tali pezzi di DNA mitocondriale sono normalmente rilasciati durante eventi dannosi legati a lesioni o malattie. L’effetto era più pronunciato negli uomini che nelle donne.
Identificare come si verifica questo tipo di danno mitocondriale legato allo stress è un lavoro in corso. Una spiegazione probabile è che l’iperattività dei mitocondri in risposta allo stress li fa generare più molecole chiamate specie reattive dell’ossigeno, che possono essere tossiche per le cellule, ha detto Sandi.