IL-6 Pathway

Il percorso mediato da Ras, agendo attraverso SHC, GRB2 (Growth Factor Receptor Bound protein-2), e SOS1 (Son of Sevenless-1) a monte e attivando le MAP chinasi a valle, attiva fattori di trascrizione come Elk1 e NF-IL-6 (C/EBP-Beta) che possono agire attraverso i propri elementi di risposta nel genoma. Questi fattori e altri fattori di trascrizione come Activating Protein-1 e SRF (Serum Response Factor) che rispondono a molte vie di segnalazione diverse si uniscono per regolare una varietà di promotori ed enhancer complessi che rispondono a IL-6 e altri fattori di segnalazione. Oltre alle vie JAK/STAT e Ras/MAP chinasi, IL-6 attiva anche PI3K (fosfoinositide-3 chinasi). La cascata PI3K/Akt/NF-KappaB attivata da IL-6, funziona in modo cooperativo per raggiungere il massimo effetto anti-apoptotico di IL-6 contro TGF-Beta (Transforming Growth Factor-Beta). Il meccanismo anti-apoptotico di PI3K/Akt è attribuito alla fosforilazione del membro della famiglia BCL2 (B-Cell Leukemia-2) BAD (BCL2 Associated Death Promoter) da parte di Akt. Il BAD fosforilato è poi associato a 14-3-3, che sequestra BAD da BCLXL, promuovendo così la sopravvivenza cellulare. La regolazione del membro della famiglia BCL2 è anche considerata uno dei meccanismi anti-apoptotici di STAT3, che è stato segnalato per essere in grado di indurre BCL2 nelle cellule pro-B. Quindi, entrambe le vie di segnalazione anti-apoptotiche trasdotte da IL-6 probabilmente convergono verso i membri della famiglia BCL2, che potrebbero agire a monte della Caspasi3. IL-6 blocca anche l’attivazione indotta da TGF-Beta della Caspasi3. Oltre all’induzione di BCL2, STAT3 può direttamente up-regolare la trascrizione di p21, che è implicata nell’anti-apoptosi. La terminazione della segnalazione delle citochine di tipo IL-6 avviene attraverso l’azione delle fosfatasi tirosiniche, del proteasoma e degli inibitori delle chinasi JAK SOCS (Suppressor of Cytokine Signaling), PIAS (Protein Inhibitors of Activated STATs) e l’internalizzazione dei recettori delle citochine tramite GP130. Una delle principali azioni di IL-6 è l’attivazione trascrizionale dei geni APP (Acute-Phase Plasma Proteins) nelle cellule epatiche. SHP2 agisce come regolatore negativo della segnalazione JAK/STAT in parte abbassando l’attività di JAK, moderando così indirettamente l’induzione dei geni APP dipendenti da STAT3. IL-6 stimola diversi tipi di leucociti e la produzione di proteine di fase acuta nel fegato. È particolarmente importante nell’indurre le cellule B a differenziarsi in cellule che formano anticorpi (plasmacellule). L’IL-6 viene rilasciata nella circolazione, dove funziona in modo ormonale per indurre la lipolisi e l’ossidazione dei grassi. In esperimenti più recenti, è stato dimostrato che l’infusione di IL-6 aumenta lo smaltimento del glucosio durante un clamp euglicemico iperinsulinaemico in esseri umani sani. Il trattamento con IL-6 dei miotubi aumenta l’ossidazione degli acidi grassi, l’assorbimento del glucosio al basale e stimolato dall’insulina, e la traslocazione di GLUT4 alla membrana plasmatica. Inoltre, l’IL-6 aumenta rapidamente e marcatamente l’AMPK (AMP-activated protein kinase) e gli effetti metabolici dell’IL-6 sono stati abrogati nelle cellule AMPK dominanti negative. Infine, IL-6 media effetti antinfiammatori stimolando la produzione di citochine antinfiammatorie e sopprimendo la produzione di TNFα. Suggeriamo che IL-6 e altre citochine derivate dal muscolo (miochine) possono svolgere un ruolo nella prevenzione del diabete di tipo 2.