Il glucosio plasmatico viene filtrato liberamente attraverso la barriera glomerulare. In un adulto di 70 kg con una velocità di filtrazione glomerulare di 120 mL – min-1 per 1,73 m2 e una concentrazione media di glucosio plasmatico di 120 mg/dL (6,7 mmol/L), ∼200 g di glucosio vengono trasferiti ogni giorno dal flusso sanguigno nella preurina. Se non succedesse nient’altro, la massa di glucosio libero di tutto il corpo (circa 20 g in un volume di distribuzione di 250 mL/kg) sarebbe svuotata in meno di 3 ore. Ciò che impedisce questa catastrofe è, da un lato, il riassorbimento quasi completo del glucosio a livello del rene e, dall’altro, una modulazione esattamente corrispondente del rilascio di glucosio endogeno (principalmente dal fegato e forse anche dal rene stesso).
Il rene è ben progettato per eseguire il riassorbimento accoppiato di glucosio e sodio. Nel segmento S1/S2 del tubulo prossimale, un membro della famiglia di proteine transmembrana del trasportatore di sodio e glucosio (SGLT), SGLT-2, codificato nel gene SLC5, è espresso ad alti livelli e trasporta il glucosio filtrato e il sodio nel citoplasma delle cellule tubulari. A valle del segmento S1/S2 lungo il segmento S3 del tubulo prossimale, un’altra isoforma SGLT-SGLT-1, abbondantemente espressa nell’enterocita, esegue anch’essa il cotrasporto accoppiato sodio-glucosio. Sulla membrana basolaterale della cellula tubulare, un trasportatore di glucosio di una famiglia diversa, GLUT-2, influisce sul trasferimento del glucosio intracellulare all’interstizio mediante un processo di trasporto facilitato (tramite Na+-K+-ATPasi).
Recenti studi fisiologici dettagliati (1) in cellule di rene embrionale umano (HEK293T) che coesprimono SGLT-2 e SGLT-1 umane hanno stabilito che, contrariamente a quanto si credeva da tempo (2,3), le due isoforme hanno un’affinità simile per il glucosio (nell’intervallo 2-5 mmol/L), un’alta affinità per il sodio ma una diversa stechiometria del sodio:stechiometria del glucosio (1:1 per SGLT-2 e 2:1 con SGLT-1), e un’elettrogenicità simile. La proporzione del riassorbimento renale di glucosio in vivo dovuto all’attività di ciascuno dei due trasportatori è una funzione complessa della loro disposizione anatomica in serie, del loro rapporto differenziale di accoppiamento con il sodio, del numero di copie e del tasso di turnover della proteina.
La cinetica in vivo della gestione renale del glucosio è rappresentata schematicamente nella Fig. 1. Con l’aumento delle concentrazioni plasmatiche di glucosio e dei tassi di filtrazione del glucosio, il riassorbimento aumenta linearmente fino al suo massimo (TmG) ad una soglia di glucosio plasmatico strombato (tradizionalmente, 180 mg/dL), dopo di che l’escrezione comincia linearmente ad aumentare. La simulazione in Fig. 1 mostra l’effetto dell’abbassamento del TmG del 30%: lo spostamento verso sinistra della curva di escrezione predice una significativa glicosuria – fino a 30 g al giorno – in un intervallo di concentrazione di glucosio di 150-130 mg/dL. Con una riduzione del 50% del TmG, la glicosuria comparirebbe ad un livello di glucosio plasmatico di 90 mg/dL e salirebbe a 80 g al giorno ad un glucosio plasmatico di 150 mg/dL, cioè entro l’intervallo normoglicemico.