I virus dell’influenza appartengono alla famiglia Orthomyxoviridae e hanno un genoma a RNA segmentato a singolo filamento. I virus dell’influenza sono classificati nei tipi A, B e C sulla base delle loro proteine di base. I virus di tipo A sono ulteriormente suddivisi in base alle glicoproteine dell’involucro con attività di emoagglutinina (HA) o neuraminidasi (NA). Caratteristica di molti virus a genoma RNA, il virus dell’influenza subisce alti tassi di mutazione e frequenti riassortimenti genetici (combinazione e riorganizzazione del materiale genetico) che portano alla variabilita’ degli antigeni HA e NA. Cambiamenti minori nella struttura proteica dei ceppi di influenza A (“antigenic drift”) si verificano frequentemente, permettendo al virus di causare epidemie ripetitive di influenza eludendo il riconoscimento immunitario. Cambiamenti maggiori nell’antigene HA dell’influenza di tipo A (“antigenic shift”) sono causati dal riassortimento da diversi sottotipi di influenza A, come tra sottotipi animali e umani, e in eventi rari, tali virus spostati possono risultare in ceppi capaci di causare grandi epidemie regionali o globali. I virus dell’influenza B e C colpiscono principalmente gli esseri umani, mentre i virus dell’influenza A infettano una serie di specie mammifere e aviarie. Solo i tipi A e B causano malattie umane preoccupanti.
Il virus dell’influenza si trasmette principalmente tramite goccioline o secrezioni respiratorie di persone infette. L’influenza si verifica in tutto il mondo, con un tasso di attacco globale annuale stimato al 5 – 10% negli adulti e al 20 – 30% nei bambini. L’influenza è associata a un considerevole onere economico derivante dai costi sanitari, dalla perdita di giorni di lavoro o di istruzione e da un generale disturbo sociale in tutti i gruppi di età. La polmonite batterica secondaria è una complicazione frequente dell’infezione influenzale, in particolare nelle persone anziane e negli individui con certe malattie croniche, con un conseguente livello significativo di morbilità e mortalità. Una pandemia di influenza è un evento raro ma ricorrente.
La protezione contro la malattia clinica è conferita principalmente dagli anticorpi del siero, mentre gli anticorpi IgA della mucosa contribuiscono alla resistenza contro l’infezione. HA è il principale bersaglio antigenico degli anticorpi neutralizzanti. Tuttavia, a causa della deriva antigenica e dello spostamento antigenico, l’effetto protettivo dell’anticorpo indotto da un ceppo può essere ridotto o perso in funzione del tempo, con il risultato che gli individui sono relativamente o completamente non protetti contro i nuovi ceppi in circolazione.
Vaccini antinfluenzali
L’Organizzazione Mondiale della Sanità esamina la situazione epidemiologica mondiale due volte all’anno e, se necessario, raccomanda nuovi ceppi di vaccino in base alle prove disponibili. In generale, i vaccini contro l’influenza stagionale sono trivalenti, e contengono una miscela di ceppi di influenza A e B che si pensa possano circolare nella prossima stagione. Tuttavia, sono stati prodotti vaccini monovalenti contro ceppi candidati alla pandemia. E’ ora pratica comune usare ceppi riassortiti per la produzione che danno un alto rendimento degli antigeni di superficie appropriati. I ceppi riassortiti per la produzione di vaccini hanno le glicoproteine di superficie (HA e NA) del virus epidemico circolante ma le proteine interne di un ceppo di produzione standardizzato, eliminando gran parte dei rischi associati alla manipolazione di ceppi patogeni. Il virus viene coltivato in embrioni di pulcino o in colture cellulari per la produzione di vaccini. A causa della necessità di produrre rapidamente nuovi vaccini in risposta ai probabili ceppi che vengono identificati, una serie unica di requisiti normativi deve essere applicata allo sviluppo, ai test e al rilascio dei lotti dei vaccini antinfluenzali sia stagionali che pandemici. Sono disponibili due tipi di vaccino influenzale, una preparazione inattivata (uccisa) che viene iniettata e un vaccino influenzale attenuato normalmente somministrato per via nasale.
Ci sono tre tipi di vaccini inattivati, i vaccini a virus intero, i vaccini a virus scisso e i vaccini a subunità. Nei vaccini a virus diviso, il virus è stato interrotto da un detergente. Nei vaccini a subunità, HA e NA sono stati ulteriormente purificati dalla rimozione di altri componenti virali. Alcune formulazioni includono adiuvanti e la maggior parte delle fiale multidose contengono il conservante thiomersal. I vaccini antinfluenzali vivi e attenuati sono stati basati su una variante del virus vaccinale sensibile alla temperatura che si replica bene nel rinofaringe ma male nel tratto respiratorio inferiore.
Standardizzazione dei vaccini antinfluenzali
Standard scritti
Vaccini inattivati
Le raccomandazioni dell’OMS per la produzione e il controllo di qualità dei vaccini antinfluenzali inattivati furono sviluppate per la prima volta nel 1967 e successivamente riviste nel 1978, 1990 e 2003. La revisione più recente prende in considerazione l’uso di cellule di mammiferi per la produzione, l’uso di adiuvanti, lo sviluppo della genetica inversa per la generazione di virus vaccinali e l’aumento dei livelli di pianificazione pandemica.
- Raccomandazioni per la produzione e il controllo del vaccino influenzale (inattivato), WHO Technical Report Series No. 927, Annex 3
pdf, 236kb - Addendum a: Annex 3 of WHO Technical Report Series, No. 927 – Labelling information of inactivated influenza vaccines for use in pregnant women, TRS 1004, Annex 8
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Vaccini vivi attenuati
Le raccomandazioni dell’OMS per la produzione e il controllo di qualità dei vaccini influenzali vivi attenuati furono formulate nel 1978 per prendere in considerazione il crescente interesse nell’immunizzazione usando virus vivi attenuati introdotti dal modo naturale di infezione. Queste raccomandazioni sono state successivamente riviste e adottate dall’ECBS in occasione del loro 60° incontro nel 2009.
- Raccomandazioni dell’OMS per assicurare la qualità, la sicurezza e l’efficacia dei vaccini antinfluenzali (umani, vivi attenuati) per somministrazione intranasale, Technical Report Series, 977, Annex 4
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Vaccini pandemici
Guida per fornire alle autorità regolatorie nazionali (NRA) e ai produttori di vaccini consigli sullo stato dell’arte dei percorsi normativi per i vaccini influenzali pandemici, le considerazioni normative di cui tenere conto nella valutazione della qualità, della sicurezza e dell’efficacia dei candidati vaccini e i requisiti per un’efficace sorveglianza post-marketing dei vaccini influenzali pandemici sono stati approvati dall’ECBS nel 2007 e nel 2016.
Sono necessarie un’attenta valutazione del rischio e severe precauzioni di biosicurezza e biosicurezza negli ambienti di laboratorio e di produzione per garantire la manipolazione sicura dei virus influenzali pandemici umani, dei virus dei vaccini candidati (CVV) e dei virus influenzali con potenziale pandemico (IVPP), poiché il rilascio incontrollato di tali virus potrebbe avere un impatto significativo sulla salute pubblica. Nel 2007, la valutazione del rischio di biosicurezza dell’OMS e le linee guida per la produzione e il controllo di qualità dei vaccini pandemici dell’influenza umana sono state pubblicate in risposta alla minaccia pandemica rappresentata dai virus A(H5N1) dell’influenza aviaria altamente patogeni (HPAI) e alla necessità di iniziare lo sviluppo del vaccino. Da allora, l’esperienza nell’uso di entrambi i virus IVPP e pandemici nello sviluppo e nella produzione di CVV è aumentata a livello globale. Inoltre, in risposta alla pandemia del 2009 causata dal virus del sottotipo A(H1N1)pdm09 e all’emergere dei virus A(H7N9) dell’influenza aviaria a bassa patogenicità (LPAI) che sono in grado di infettare l’uomo e causare gravi malattie con un alto tasso di mortalità, la guida del 2007 è stata aggiornata in due occasioni dall’OMS. Inoltre, diverse consultazioni dell’OMS – comprese le riunioni biennali di composizione dei vaccini dell’OMS, le riunioni del Piano d’azione globale per i vaccini contro l’influenza e le riunioni di “switch” sulla risposta ai vaccini contro l’influenza all’inizio di una pandemia – hanno identificato le tempistiche dei test per i CVV come uno dei colli di bottiglia delle risposte vaccinali rapide. Alla luce di questi e altri sviluppi, l’industria, le autorità di regolamentazione e i laboratori del Sistema globale di sorveglianza e risposta all’influenza dell’OMS (GISRS) hanno chiesto all’OMS di effettuare una revisione delle linee guida del 2007. Dopo un processo di consultazione in serie, le linee guida aggiornate sono state approvate dall’ECBS nel 2018, pubblicate come allegato 3 in TRS 1016.
- Preparazione normativa per i vaccini umani contro l’influenza pandemica, TRS 963, allegato 2
pdf, 5.94Mb - Guidelines on regulatory preparedness for provision of marketing authorization of human pandemic influenza vaccines in non-vaccine-producing countries, TRS 1004, Annex 7
pdf, 193kb - Guidelines for the safe development and production of vaccines to human pandemic influenza viruses and influenza viruses with pandemic potential, Annex 3, TRS 1016
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Replacement of Annex 5 of WHO TRS No. 941; e il WHO 2009 A(H1N1) aggiornato, e il WHO 2013 A/H1N1) aggiornato - Protocollo generico per la calibrazione dei reagenti di lavoro dell’antigene dell’influenza stagionale e pandemica da parte dei laboratori regolatori essenziali dell’OMS, TRS 979, Allegato 5
pdf, 192kb - Riunione del WG dell’OMS sulla revisione del WHO TRS 941, Allegato 5: WHO Biosafety Risk Assessment and Guidelines for the Production and Quality Control of Human Influenza Pandemic Vaccines, 9-10 maggio 2017
pdf, 180kb - Consultazione informale sulla valutazione del rischio di biosicurezza dell’OMS e sulle linee guida per la produzione e il controllo di qualità dei nuovi virus candidati al vaccino contro l’influenza umana e dei vaccini pandemici, Ginevra, Svizzera, 23-24 aprile 2018
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Materiale di riferimento
A causa della necessità di formulazioni che corrispondano ai ceppi influenzali attualmente in circolazione, i virus candidati al vaccino (virus di produzione) corrispondenti a quelli raccomandati per l’inclusione nei vaccini stagionali e pandemici sono prodotti e distribuiti su richiesta a istituzioni qualificate dai centri di collaborazione dell’OMS per il riferimento e la ricerca sull’influenza.
Antigeni e reagenti antisiero di riferimento per la standardizzazione dei vaccini sono prodotti da diversi laboratori. Questi non sono stabiliti come materiali di riferimento dell’OMS dall’Expert Committee on Biological Standardization (ECBS) a causa di limiti di tempo.
- Protocollo generico per la calibrazione dei reagenti di lavoro dell’antigene dell’influenza stagionale/pandemica da parte dei laboratori regolatori essenziali dell’OMS
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Questo documento fornisce un protocollo generico per la calibrazione dei reagenti di lavoro dell’antigene dell’influenza da parte dei quattro laboratori regolatori essenziali dell’OMS (ERLs). Rappresenta il consenso degli ERLs sul processo di assegnazione di un valore di potenza ad un reagente dell’antigene dell’influenza di nuova costituzione per l’uso nei test di potenza dei vaccini influenzali inattivati. Un reagente di lavoro dell’antigene dell’influenza (o di riferimento) è una preparazione di virus intero inattivato che è stato liofilizzato e calibrato come indicato in questo documento.
Il processo di calibrazione comporta la preparazione di uno standard liquido primario (PLS) e un grande lotto di antigene liofilizzato da parte di una delle ERL. Il PLS viene distribuito a tutte le altre ERL per una calibrazione indipendente. Campioni dell’antigene liofilizzato sono distribuiti anche alle altre ERL e sono calibrati rispetto al PLS usando l’SRD.
Rapporti di riunione
- Sommario esecutivo della consusltation dell’OMS sui vaccini influenzali per le donne in gravidanza e in allattamento: Requisiti dei dati clinici per l’etichettatura del prodotto.
pdf, 400kb - Sommario esecutivo: riunione del gruppo di lavoro dell’OMS sulle informazioni di etichettatura dei vaccini antinfluenzali destinati ad essere utilizzati nelle donne in gravidanza, 24-25 settembre 2015, Ginevra, Svizzera
pdf, 214kb - Sommario esecutivo: WHO informal consultation on labelling information of influenza vaccines intended to be used in pregnant women, 4-5 April 2016, Geneva, Switzerland
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Essential Regulatory Laboratories (ERL)
- Center for Biologics Evaluation and Research (CBER), USA
- National Institute for Biological Standards and Control (NIBSC), Regno Unito
- National Institute for Infectious Disease (NIID), Giappone
- Therapeutic Goods Administration (TGA), Australia.
Vaccini influenzali prequalificati
I vaccini influenzali, sia pandemici che stagionali, sono prequalificati per l’approvvigionamento da parte delle organizzazioni delle Nazioni Unite:
- Vaccini prequalificati per qualità