Informazioni sui farmaci per i consumatori

4.5 Interazioni con altri farmaci e altre forme di interazioni

Fluconazolo è un inibitore del sistema del citocromo P450, in particolare le isoforme CYP 2C e in misura minore CYP 3A. La co-somministrazione di fluconazolo con alcuni altri farmaci metabolizzati principalmente da queste isoforme P450 può portare a concentrazioni plasmatiche alterate di questi farmaci che potrebbero cambiare gli effetti terapeutici e/o i profili degli eventi avversi.
Sono state osservate interazioni farmacologiche clinicamente o potenzialmente significative tra il fluconazolo e i seguenti agenti: benzodiazepine a breve durata d’azione, cisapride, anticoagulanti tipo cumarina, ciclosporina, idroclorotiazide, ipoglicemizzanti orali, fenitoina, rifampicina, rifabutina, tacrolimus e teofillina. Questi sono descritti più dettagliatamente sotto.

L’esposizione al fluconazolo è significativamente aumentata dalla somministrazione concomitante del seguente agente.

Idroclorotiazide.

La somministrazione orale concomitante di 100 mg di Diflucan e 50 mg di idroclorotiazide per 10 giorni in volontari normali ha provocato un aumento del 41% della Cmax e un aumento del 43% dell’area sotto la curva di concentrazione rispetto al tempo (AUC) del fluconazolo, rispetto al Diflucan dato da solo. Complessivamente le concentrazioni plasmatiche del fluconazolo erano circa 3,26-6,52 micromol/L più alte con il diuretico concomitante. Questi cambiamenti sono attribuibili a una riduzione netta media di circa il 20% nella clearance renale del fluconazolo.

L’esposizione al fluconazolo è significativamente diminuita dalla somministrazione concomitante del seguente agente.

Rifampicina.

La somministrazione di una singola dose orale di 200 mg di Diflucan dopo la somministrazione cronica di rifampicina ha provocato una diminuzione del 25% dell’AUC e un’emivita più breve del 20% del fluconazolo nei volontari normali. A seconda delle circostanze cliniche, un aumento della dose di fluconazolo dovrebbe essere considerato quando viene somministrato con rifampicina.

Interazioni farmacocinetiche minori o non significative che non richiedono aggiustamenti del dosaggio.

Farmaci gastrointestinali.

In volontari normali a digiuno, l’assorbimento di Diflucan somministrato per via orale non sembra essere influenzato da agenti che aumentano il pH gastrico. La somministrazione di una singola dose di Diflucan (100 mg) con cimetidina (400 mg) ha provocato una riduzione del 13% dell’AUC e del 21% della Cmax del fluconazolo. La somministrazione di un antiacido contenente idrossidi di alluminio e magnesio immediatamente prima di una singola dose di Diflucan (100 mg) non ha avuto alcun effetto sull’assorbimento o sull’eliminazione del fluconazolo.

Effetti del fluconazolo su altri medicinali.

Il fluconazolo è un potente inibitore degli isoenzimi 2C9 e 2C19 del citocromo P450 (CYP) e un moderato inibitore del CYP3A4. Oltre alle interazioni osservate/documentate menzionate sotto, esiste il rischio di un aumento della concentrazione plasmatica di altri composti metabolizzati dal CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4 co-somministrati con il fluconazolo. Pertanto si deve usare cautela quando si utilizzano queste combinazioni e i pazienti devono essere attentamente monitorati. L’effetto di inibizione enzimatica del fluconazolo persiste da 4 a 5 giorni dopo l’interruzione del trattamento con fluconazolo a causa della lunga emivita del fluconazolo (vedere paragrafo 4.3 Controindicazioni).

Alfentanil.

Uno studio ha osservato una riduzione della clearance e del volume di distribuzione così come un prolungamento del t1/2 di alfentanil in seguito al trattamento concomitante con fluconazolo. Un possibile meccanismo d’azione è l’inibizione del CYP3A4 da parte del fluconazolo. Può essere necessario un aggiustamento del dosaggio di alfentanil.

Amitriptilina, nortriptilina.

Il fluconazolo aumenta l’effetto di amitriptilina e nortriptilina. 5-nortriptilina e/o S-amitriptilina possono essere misurate all’inizio della terapia combinata e dopo 1 settimana. Il dosaggio di amitriptilina/nortriptilina deve essere aggiustato, se necessario.

Amphotericina B.

La somministrazione concomitante di fluconazolo e amfotericina B in topi infetti normali e immunosoppressi ha mostrato i seguenti risultati: un piccolo effetto antifungino additivo nell’infezione sistemica con Candida albicans, nessuna interazione nell’infezione intracranica con Cryptococcus neoformans, e antagonismo dei due farmaci nell’infezione sistemica con Aspergillus fumigatus. Il significato clinico dei risultati ottenuti in questi studi non è noto.

L’uso concomitante dei seguenti agenti con il fluconazolo è controindicato.

Cisapride.

Il fluconazolo 200 mg al giorno ha aumentato l’AUC e la Cmax della cisapride (20 mg quattro volte al giorno) sia dopo una singola dose (AUC aumentata del 101% e Cmax aumentata del 91%) che dopo dosi multiple (AUC aumentata del 192% e Cmax aumentata del 154%). È stato registrato un prolungamento significativo dell’intervallo QTc. Eventi cardiaci compresa la torsade de pointes sono stati riportati in pazienti che ricevevano fluconazolo e cisapride in concomitanza. Nella maggior parte di questi casi, i pazienti sembrano essere stati predisposti alle aritmie o avevano una grave malattia di base. La co-somministrazione di fluconazolo e cisapride è controindicata (vedere paragrafo 4.3 Controindicazioni).

Terfenadina.

A causa del verificarsi di gravi disritmie cardiache secondarie al prolungamento dell’intervallo QTc in pazienti che ricevono antifungini azolici in combinazione con terfenadina, sono stati effettuati studi di interazione. Uno studio con una dose giornaliera di 200 mg di fluconazolo non ha dimostrato un prolungamento dell’intervallo QTc. Un altro studio con una dose giornaliera di 400 mg e 800 mg di fluconazolo ha dimostrato che il fluconazolo assunto in dosi di 400 mg/giorno o superiori aumenta significativamente i livelli plasmatici di terfenadina se assunto in concomitanza. L’uso combinato del fluconazolo a dosi di 400 mg o superiori con la terfenadina è controindicato. La co-somministrazione di fluconazolo a dosi inferiori a 400 mg/giorno con terfenadina deve essere attentamente monitorata (vedere paragrafo 4.3 Controindicazioni).

Astemizolo.

La somministrazione concomitante di fluconazolo con astemizolo può ridurre la clearance di astemizolo. Il risultante aumento delle concentrazioni plasmatiche di astemizolo può portare al prolungamento del QT e a rari casi di torsade de pointes. La co-somministrazione di fluconazolo e astemizolo è controindicata (vedere paragrafo 4.3 Controindicazioni).

Pimozide.

Sebbene non sia stato studiato in vitro o in vivo, la somministrazione concomitante di fluconazolo con pimozide può provocare l’inibizione del metabolismo di pimozide. L’aumento delle concentrazioni plasmatiche di pimozide può portare al prolungamento del QT e a rare occorrenze di torsade de pointes. La co-somministrazione di fluconazolo e pimozide è controindicata (vedere paragrafo 4.3 Controindicazioni).

Quinidina.

Sebbene non sia stata studiata in vitro o in vivo, la somministrazione concomitante di fluconazolo con chinidina può causare l’inibizione del metabolismo della chinidina. L’uso di chinidina è stato associato a prolungamento del QT e rare occorrenze di torsade de pointes. La co-somministrazione di fluconazolo e chinidina è controindicata.

Eritromicina.

L’uso concomitante di fluconazolo ed eritromicina ha il potenziale di aumentare il rischio di cardiotossicità (intervallo QT prolungato, torsade de pointes) e di conseguenza morte cardiaca improvvisa. La co-somministrazione di fluconazolo ed eritromicina è controindicata.

Uso concomitante che deve essere usato con cautela.

Amiodarone.

La somministrazione concomitante di fluconazolo con amiodarone può aumentare il prolungamento del QT. Cautela deve essere esercitata se l’uso concomitante di fluconazolo e amiodarone è necessario, in particolare con fluconazolo ad alte dosi (800 mg).

L’interazione del fluconazolo con i seguenti agenti può provocare un aumento dell’esposizione a questi farmaci. Si deve considerare un attento monitoraggio e/o aggiustamento del dosaggio.

Anticoagulanti.

Si raccomanda un attento monitoraggio del tempo di protrombina nei pazienti che ricevono fluconazolo e anticoagulanti indanedione.

Benzodiazepine (a breve effetto).

Studi su soggetti umani hanno riportato cambiamenti nella farmacocinetica del midazolam ed effetti clinici che dipendono dal dosaggio e dalla via di somministrazione. Dosi singole di fluconazolo 150 mg hanno portato a modesti aumenti delle concentrazioni di midazolam e ad effetti psicomotori dopo la somministrazione orale di 10 mg che potrebbero non essere clinicamente significativi. Alle dosi usate per trattare le micosi sistemiche, il fluconazolo ha provocato un aumento sostanziale delle concentrazioni di midazolam e degli effetti psicomotori dopo la somministrazione orale di 7,5 mg, ma solo aumenti modesti che non sono probabilmente clinicamente significativi dopo l’infusione endovenosa di midazolam 0,05 mg/kg. Questo effetto sul midazolam sembra essere più pronunciato dopo la somministrazione orale di fluconazolo che con il fluconazolo somministrato per via endovenosa. Ci sono state segnalazioni di sonnolenza e coscienza disturbata in pazienti che hanno assunto fluconazolo per micosi sistemiche e triazolam. Tuttavia, nella maggior parte di questi casi i pazienti avevano gravi malattie di base e/o terapie concomitanti che potrebbero aver contribuito agli eventi riportati e non è stata stabilita una vera interazione fluconazolo/triazolam. Se la terapia concomitante con benzodiazepine è necessaria in pazienti in trattamento con fluconazolo, si deve considerare di diminuire il dosaggio delle benzodiazepine e monitorare la risposta del paziente. Il fluconazolo aumenta l’AUC del triazolam (dose singola) di circa il 50% Cmax dal 20% al 32% e aumenta l’emivita dal 25% al 50% a causa dell’inibizione del metabolismo del triazolam. Possono essere necessari aggiustamenti del dosaggio del triazolam.

Carbamazepina.

Gli antifungini azolici possono aumentare le concentrazioni plasmatiche della carbamazepina. Poiché alte concentrazioni plasmatiche di caramazepina e/o cabamazepina-10, 11-epoxy possono provocare effetti avversi (per esempio vertigini, sonnolenza, atassia, diplopia), il dosaggio di carbamazepina deve essere regolato di conseguenza e/o le concentrazioni plasmatiche devono essere monitorate in caso di uso concomitante con fluconazolo.

Celecoxib.

Durante il trattamento concomitante con fluconazolo (200 mg al giorno) e celecoxib (200 mg) la Cmax e l’AUC del celecoxib sono aumentate rispettivamente del 68% e del 134%. La metà della dose di celecoxib può essere necessaria quando combinata con il fluconazolo.

Ciclosporina.

Il fluconazolo aumenta significativamente la concentrazione e l’AUC della ciclosporina. Questa combinazione può essere usata riducendo il dosaggio di ciclosporina a seconda della concentrazione di ciclosporina.

Ciclofosfamide.

La terapia combinata con ciclofosfamide e fluconazolo provoca un aumento della bilirubina e della creatinina sierica. La combinazione può essere usata prendendo in considerazione il rischio di aumento della bilirubina e della creatinina nel siero.

Fentanyl.

È stato riportato un caso fatale di possibile interazione tra fentanyl e fluconazolo. L’autore ha giudicato che il paziente è morto per intossicazione da fentanyl. Inoltre, in uno studio randomizzato crossover con 12 volontari sani è stato dimostrato che il fluconazolo ha ritardato significativamente l’eliminazione del fentanyl. Un’elevata concentrazione di fentanyl può portare a depressione respiratoria.

Halofantrina.

Il fluconazolo può aumentare la concentrazione plasmatica di alofantrina a causa di un effetto inibitorio sul CYP3A4.

Inibitori della HMG-CoA reduttasi.

Il rischio di miopatia e rabdomiolisi aumenta quando il fluconazolo è co-somministrato con inibitori della HMG-CoA reduttasi metabolizzati attraverso il CYP3A4, come atorvastatina e simvastatina, o attraverso il CYP2C9, come la fluvastatina. Se la terapia concomitante è necessaria, il paziente deve essere osservato per sintomi di miopatia e rabdomiolisi e la creatinchinasi deve essere monitorata. Gli inibitori della HMG-CoA reduttasi devono essere interrotti se si osserva un marcato aumento della creatinchinasi o se viene diagnosticata o sospettata una miopatia/rabdomiolisi.

Ibrutinib.

Gli inibitori moderati del CYP3A4 come il fluconazolo aumentano le concentrazioni plasmatiche di ibrutinib e possono aumentare il rischio di tossicità. Se la combinazione non può essere evitata, ridurre la dose di ibrutinib come indicato nelle informazioni sulla prescrizione di ibrutinib e fornire uno stretto monitoraggio clinico.

Losartan.

Il fluconazolo inibisce il metabolismo del losartan al suo metabolita attivo (E-31 74) che è responsabile della maggior parte dell’antagonismo del recettore dell’angiotensina II che si verifica durante il trattamento con losartan. I pazienti devono avere la loro pressione sanguigna monitorata continuamente.

Metadone.

Il fluconazolo può aumentare la concentrazione sierica del metadone. Può essere necessario un aggiustamento del dosaggio del metadone.

Farmaci antinfiammatori non steroidei.

Sebbene non sia stato studiato specificamente, il fluconazolo ha il potenziale di aumentare l’esposizione sistemica di altri farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) che sono metabolizzati dal CYP2C9 (per esempio naprossene, lornoxicam, meloxicam, diclofenac). Si raccomanda un monitoraggio frequente degli eventi avversi e della tossicità legati ai FANS. Può essere necessario un aggiustamento del dosaggio dei FANS.

Olaparib.

Moderati inibitori del CYP3A4 come il fluconazolo aumentano le concentrazioni plasmatiche di olaparib; l’uso concomitante non è raccomandato. Se la combinazione non può essere evitata, ridurre la dose di olaparib come indicato nelle informazioni sulla prescrizione di Lynparza (olaparib).

Agenti ipoglicemizzanti orali.

Gli effetti del fluconazolo sulla farmacocinetica degli agenti ipoglicemizzanti orali sulfonilurea tolbutamide, glipizide e glibenclamide sono stati esaminati in tre studi crossover controllati con placebo in volontari normali. Tutti i soggetti hanno ricevuto la sulfonilurea da sola e dopo il trattamento con 100 mg di Diflucan come singola dose orale giornaliera per 7 giorni. La somministrazione di Diflucan ha portato ad aumenti significativi della Cmax e dell’AUC della sulfonilurea. Diversi soggetti in questi tre studi hanno sperimentato sintomi coerenti con l’ipoglicemia. Nello studio con glibenclamide, diversi volontari hanno richiesto un trattamento orale con glucosio. Quando il fluconazolo e le sulfoniluree sono co-somministrati, le concentrazioni di glucosio nel sangue devono essere monitorate attentamente e la dose della sulfonilurea regolata di conseguenza.

Fenitoina.

Il fluconazolo inibisce il metabolismo epatico della fenitoina. Con la co-somministrazione, i livelli di concentrazione di fenitoina nel siero devono essere monitorati al fine di evitare la tossicità della fenitoina.

Prednisone.

È stato riportato un caso in cui un paziente trapiantato di fegato trattato con prednisone ha sviluppato un’insufficienza acuta della corteccia surrenale quando una terapia di 3 mesi con fluconazolo è stata interrotta. L’interruzione del fluconazolo ha presumibilmente causato un aumento dell’attività del CYP3A4 che ha portato ad un aumento del metabolismo del prednisone. I pazienti in trattamento a lungo termine con fluconazolo e prednisone devono essere attentamente monitorati per l’insufficienza della corteccia surrenale quando il fluconazolo viene interrotto.

Rifabutina.

Ci sono stati rapporti che un’interazione esiste quando il fluconazolo viene somministrato in concomitanza con rifabutina, portando ad un aumento dei livelli sierici di rifabutina fino al 80%. Sono stati riportati casi di uveite in pazienti a cui sono stati somministrati fluconazolo e rifabutina insieme. I pazienti che ricevono rifabutina e fluconazolo contemporaneamente devono essere attentamente monitorati.

Saquinavir.

Il fluconazolo aumenta l’AUC del saquinavir e diminuisce la clearance del saquinavir a causa dell’inibizione del metabolismo epatico del saquinavir da parte del CYP3A4 e dell’inibizione della P-glicoproteina. Può essere necessario un aggiustamento del dosaggio di saquinavir.

Sirolimus.

Il fluconazolo aumenta le concentrazioni plasmatiche di sirolimus presumibilmente inibendo il metabolismo di sirolimus attraverso il CYP3A4 e la P-glicoproteina. Questa combinazione può essere usata con un aggiustamento del dosaggio di sirolimus a seconda delle misure di effetto/concentrazione.

Sulfoniluree.

È stato dimostrato che il fluconazolo prolunga l’emivita sierica delle sulfoniluree orali somministrate in concomitanza (es. clorpropamide, glibenclamide, glipizide, tolbutamide) in volontari sani. Durante la co-somministrazione si raccomanda un frequente monitoraggio della glicemia e un’appropriata riduzione del dosaggio della sulfanilurea.

Tacrolimus.

Il fluconazolo può aumentare le concentrazioni sieriche del tacrolimus somministrato per via orale fino a 5 volte a causa dell’inibizione del metabolismo del tacrolimus attraverso il CYP3A4 nell’intestino. Non sono stati osservati cambiamenti farmacocinetici significativi quando il tacrolimus viene somministrato per via endovenosa. Aumentati livelli di tacrolimus sono stati associati a nefrotossicità. Il dosaggio del tacrolimus somministrato per via orale deve essere diminuito a seconda della concentrazione di tacrolimus.

Teofillina.

In uno studio di interazione controllato con placebo, la somministrazione di fluconazolo 200 mg per 14 giorni ha portato ad una diminuzione del 18% nella clearance plasmatica media della teofillina. I pazienti che ricevono alte dosi di teofillina o che sono altrimenti ad aumentato rischio di tossicità della teofillina devono essere osservati per segni di tossicità della teofillina mentre ricevono fluconazolo e la terapia deve essere modificata in modo appropriato se si sviluppano segni di tossicità.

Tofacitinib.

L’esposizione di tofacitinib è aumentata quando tofacitinib è co-somministrato con farmaci che provocano sia una moderata inibizione del CYP3A4 che una potente inibizione del CYP2C19 (ad esempio il fluconazolo). Può essere necessario un aggiustamento del dosaggio di tofacitinib.

Tolvaptan.

L’esposizione al tolvaptan è significativamente aumentata (200% nell’AUC; 80% nella Cmax) quando il tolvaptan, un substrato del CYP3A4, è co-somministrato con fluconazolo, un moderato inibitore del CYP3A4, con rischio di aumento significativo degli effetti avversi particolarmente significativo di diuresi, disidratazione e insufficienza renale acuta. In caso di uso concomitante, la dose di tolvaptan deve essere ridotta e il paziente gestito con cautela.

Alcaloidi della vinca.

Anche se non studiato, il fluconazolo può aumentare i livelli plasmatici degli alcaloidi della vinca (per esempio vincristina e vinblastina) e portare a neurotossicità, che è probabilmente dovuta a un effetto inibitorio sul CYP3A4.

Vitamina A.

Sulla base di un case report in un paziente che riceveva una terapia combinata con acido all-trans-retinoide (una forma acida di vitamina A) e fluconazolo, si sono sviluppati effetti indesiderati legati al sistema nervoso centrale (SNC) sotto forma di pseudotumour cerebri, che sono scomparsi dopo la sospensione del trattamento con fluconazolo. Questa combinazione può essere usata ma l’incidenza di effetti indesiderati correlati al sistema nervoso centrale deve essere tenuta presente.

Voriconazolo (inibitore del CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4).

La somministrazione concomitante di voriconazolo e fluconazolo a qualsiasi dose non è raccomandata.

Warfarin.

Una singola dose di warfarin (15 mg) somministrata a volontari normali, dopo 14 giorni di somministrazione orale di Diflucan (200 mg) ha provocato un aumento del 12% della risposta del tempo di protrombina (area sotto la curva del tempo di protrombina). Uno dei 13 soggetti ha sperimentato un aumento di 2 volte nella sua risposta del tempo di protrombina. Nell’esperienza post-marketing, come con altri antimicotici azolici, sono stati riportati eventi emorragici (ecchimosi, epistassi, emorragia gastrointestinale, ematuria e melena) in associazione ad aumenti del tempo di protrombina in pazienti che ricevono fluconazolo in concomitanza con warfarin. Si raccomanda un attento monitoraggio del tempo di protrombina nei pazienti che ricevono fluconazolo e anticoagulanti di tipo cumarinico.

Zidovudina.

Il fluconazolo aumenta la Cmax e l’AUC della zidovudina, rispettivamente, a causa della diminuzione della clearance orale della zidovudina. L’emivita della zidovudina è stata analogamente prolungata in seguito alla terapia combinata con il fluconazolo. I pazienti che ricevono questa combinazione devono essere monitorati per lo sviluppo di reazioni avverse correlate alla zidovudina. La riduzione del dosaggio della zidovudina può essere considerata.

Interazioni farmacocinetiche minori o non significative che non richiedono aggiustamenti del dosaggio.

Contracettivi orali.

I contraccettivi orali sono stati somministrati in una singola dose sia prima che dopo la somministrazione orale di Diflucan 50 mg una volta al giorno per 10 giorni in 10 donne sane. Non c’era nessuna differenza significativa in etinil estradiolo o levonorgestrel AUC dopo la somministrazione di 50 mg di Diflucan. L’aumento medio dell’AUC dell’etinilestradiolo è stato del 6% (range: da -47 a 108%) e l’AUC del levonorgestrel è aumentata del 17% (range: da -33 a 141%).
In un secondo studio, venticinque donne normali hanno ricevuto dosi giornaliere di 200 mg di compresse di Diflucan o placebo per due periodi di dieci giorni. I cicli di trattamento erano distanziati di un mese e tutti i soggetti ricevevano Diflucan durante un ciclo e placebo durante l’altro. Dosi singole di una compressa contraccettiva orale contenente levonorgestrel ed etinilestradiolo sono state somministrate l’ultimo giorno di trattamento (giorno 10) di entrambi i cicli. Dopo la somministrazione di 200 mg di Diflucan, l’aumento percentuale medio dell’AUC per il levonorgestrel rispetto al placebo è stato del 25% (range: da -12 a 82%) e l’aumento percentuale medio per l’etinilestradiolo rispetto al placebo è stato del 38% (range: da -11 a 101%). Entrambi questi aumenti sono stati statisticamente diversi dal placebo.
In un terzo studio 21 donne sane hanno ricevuto dosi settimanali di 300 mg di Diflucan e dosi singole di etinil estradiolo 35 microgrammi e noretindrone 0,5 mg. AUC di etinil estradiolo è stato aumentato del 24% (range: 3 a 59%) e AUC di noretindrone è stato aumentato del 13% (range: -5 a 36%).
Dosi multiple di Diflucan possono aumentare l’esposizione ai livelli ormonali nelle donne che assumono contraccettivi orali ed è improbabile che risultino in una diminuzione dell’efficacia del contraccettivo orale.

Interazioni farmacocinetiche minori o non significative che non richiedono aggiustamenti di dosaggio.

Azitromicina.

Uno studio in aperto, randomizzato, a tre vie incrociate in 18 soggetti sani ha valutato l’effetto di una singola dose orale di 1200 mg di azitromicina sulla farmacocinetica di una singola dose orale di 800 mg di fluconazolo nonché gli effetti del fluconazolo sulla farmacocinetica dell’azitromicina. Il rapporto stimato dell’AUC media del fluconazolo co-somministrato con azitromicina rispetto al fluconazolo somministrato da solo era del 101%. Il rapporto stimato dell’AUC media dell’azitromicina co-somministrata con il fluconazolo rispetto all’azitromicina somministrata da sola era del 107%. Il rapporto stimato della Cmax media del fluconazolo co-somministrato con l’azitromicina rispetto al fluconazolo somministrato da solo era del 104%. Il rapporto stimato della Cmax media dell’azitromicina co-somministrata con il fluconazolo rispetto all’azitromicina somministrata da sola era dell’82%. (Vedi tabella 2.)
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