Lo scollamento tra la gravità dell’ipossiemia e il disagio respiratorio relativamente lieve riportato dai pazienti COVID-19 contrasta con l’esperienza dei medici che solitamente trattano pazienti critici in insufficienza respiratoria. Guan ha riportato dispnea solo nel 18,7% dei 1099 pazienti COVID-19 ospedalizzati, nonostante i bassi rapporti PaO2/FiO2, le scansioni CT anormali (86%) e la comune richiesta di ossigeno supplementare (41%). L’ipossiemia felice o silenziosa non si osserva esclusivamente nella COVID-19, ma può verificarsi anche in pazienti con atelettasia, shunt intrapolmonare (cioè malformazioni artero-venose) o shunt intracardiaco da destra a sinistra. L’adeguatezza degli scambi gassosi è determinata principalmente dall’equilibrio tra la ventilazione polmonare e il flusso sanguigno capillare, indicato come corrispondenza ventilazione/perfusione (V/Q). Nella fase iniziale della COVID-19, diversi meccanismi contribuiscono allo sviluppo dell’ipossiemia arteriosa (vedi Fig. 2), senza un concomitante aumento del lavoro respiratorio. Può verificarsi un rapido deterioramento clinico.
Meccanismi dell’ipossiemia in COVID-19
Cambiamenti nella curva di dissociazione dell’ossiemoglobina
La saturazione di ossigeno misurata tramite pulsossimetria (SpO2) è spesso usata per rilevare l’ipossiemia. Tuttavia, la SpO2 deve essere interpretata con cautela nella COVID-19. La curva di dissociazione dell’ossiemoglobina di forma sigmoidale sembra spostarsi verso sinistra, a causa dell’alcalosi respiratoria indotta (calo della PaCO2) a causa della tachipnea e dell’iperpnea guidate dall’ipossiemia. Durante i periodi ipocapnici, l’affinità dell’emoglobina per l’ossigeno e quindi la saturazione di ossigeno aumenta per un dato grado di PaO2, spiegando perché SpO2 può essere ben conservata di fronte a una PaO2 profondamente bassa. Questo risultato è visto anche nell’ipossiemia ad alta quota, in cui l’ipocapnia sposta significativamente la curva di dissociazione ossigeno-emoglobina e migliora la saturazione di ossigeno nel sangue. L’equazione dei gas alveolari prevede anche che l’iperventilazione e il conseguente calo della pressione parziale alveolare dell’anidride carbonica porta ad un aumento della pressione parziale alveolare dell’ossigeno e, in ultima analisi, ad un aumento della SpO2 .
Ci potrebbe essere anche una spiegazione biologica per lo spostamento verso sinistra della curva in COVID-19. Liu et al. hanno avanzato ipotesi sull’interazione virale diretta con il gruppo eme dell’emoglobina. Secondo questa teoria, i livelli sierici di eme aumentano in COVID-19 insieme agli ioni di ferro nocivi (Fe3+) causando infiammazione e morte cellulare (ferroptosi). Questo porta alla produzione di grandi quantità di ferritina sierica per legare questi ioni liberi al fine di ridurre i danni ai tessuti. In conclusione, la SpO2 deve essere interpretata alla luce della presenza di iperventilazione (tachipnea, bassa PaCO2) e, se possibile, la PaO2 tramite puntura arteriosa. La misurazione del gradiente tra ossigeno alveolare e arterioso (P(A-a)O2 (150 mmHg – PaCO2/0,8 – PaO2 a livello del mare) e la messa in relazione di questo valore con l’età e l’ossigeno supplementare (età/4 + 4 + 50 (FiO2-0,21) in mmHg) può essere utile. Questo può essere eseguito rapidamente su un’applicazione per smartphone. Il gradiente P(A-a)O2 è aumentato dal disadattamento V/Q o dallo shunting intrapolmonare. L’ipossiemia dovuta al mismatch V/Q può essere facilmente corretta da una terapia supplementare di ossigeno, mentre gli shunt polmonari hanno una scarsa risposta all’ossigenoterapia.
Cause dell’ipossiemia in COVID-19
Shunting intrapolmonare
L’ipossiemia arteriosa all’inizio dell’infezione da SARS-CoV-2 è causata principalmente dal mismatch V/Q e quindi dalla persistenza del flusso sanguigno arterioso polmonare verso gli alveoli non ventilati, riflesso da un marcato aumento del gradiente P(A-a)O2. L’infezione porta ad un modesto edema interstiziale locale, particolarmente localizzato all’interfaccia tra strutture polmonari con diverse proprietà elastiche, dove si concentrano stress e deformazione. A causa dell’aumento dell’edema polmonare (che porta a opacità a vetro smerigliato e consolidamento sull’imaging del torace), della perdita di surfattante e della pressione sovrapposta, ne consegue un collasso alveolare e una frazione sostanziale della gittata cardiaca viene perfusa dal tessuto polmonare non aerato, con conseguente smistamento intrapolmonare. Come discusso in precedenza, il volume corrente aumenta durante il decorso della malattia portando ad un aumento della pressione intratoracica negativa inspiratoria. Quest’ultima, in combinazione con l’aumentata permeabilità polmonare dovuta all’infiammazione, alla fine provocherà un edema progressivo, un allagamento alveolare e un danno polmonare autoinflitto dal paziente (P-SILI), come descritto per la prima volta da Barach nel 1938. Nel tempo, l’aumento dell’edema aumenterà ulteriormente il peso polmonare, il collasso alveolare e l’atelettasia dipendente, con conseguente aumento progressivo della frazione di shunt e ulteriore declino dell’ossigenazione che non può essere completamente corretto dall’aumento della FiO2.
Perdita della regolazione della perfusione polmonare
La persistenza di un elevato flusso sanguigno polmonare agli alveoli polmonari non aerati sembra essere causata dal relativo fallimento del meccanismo di vasocostrizione polmonare ipossica (costrizione delle piccole arterie intrapolmonari in risposta all’ipossia alveolare) durante l’infezione da SARS-CoV-2, come recentemente illustrato da Lang et al. utilizzando la TC a doppia energia . Se quest’ultimo meccanismo sia innescato solo dal rilascio di prostaglandine vasodilatatrici endogene, bradichinina e citochine associate al processo infiammatorio o anche da altri meccanismi non ancora definiti, resta da indagare. La vasoplegia sembra anche essere influente nella perdita di regolazione della perfusione polmonare, forse indotta dallo stress da taglio sulle interfacce tra le strutture polmonari, come parte dello spettro P-SILI. Inoltre, la disregolazione del sistema renina-angiotensina (RAS) contribuisce alla fisiopatologia della COVID-19. L’enzima di conversione dell’angiotensina 2 (ACE2) è il principale recettore funzionale utilizzato dalla SARS-CoV-2 per l’ingresso nelle cellule, il che implica l’internalizzazione dell’ACE2. ACE2 converte l’angiotensina II (Ang II) in angiotensina 1-7 (Ang 1-7) ed è anche importante per degradare la bradichinina. Quindi, i livelli diminuiti di ACE2 portano ad un aumento di Ang II, mediando la vasocostrizione polmonare attraverso l’agonismo al recettore di Ang II, mentre Ang 1-7 si oppone alle azioni di Ang II. Recentemente, Liu et al. hanno rivelato che i livelli sierici di Ang II erano linearmente associati alla carica virale e al danno polmonare nella COVID-19.
Microtrombi intravascolari
Il danno endoteliale sta emergendo come un segno distintivo centrale della patogenesi della COVID-19, e il virus citopatico può infettare direttamente le cellule endoteliali capillari polmonari che esprimono ACE2. I microtrombi intravascolari sono il risultato netto di uno squilibrio tra attività procoagulante e fibrinolitica in presenza di infiammazione acuta e danno endoteliale. L’attività pro-coagulante potrebbe derivare dall’attivazione della coagulazione mediata dal sistema del complemento, simile ad alcune forme di microangiopatia trombotica (TMA), o potrebbe essere dovuta all’inibizione dell’attivazione del plasminogeno e della fibrinolisi attraverso l’aumento dell’attività degli inibitori dell’attivatore del plasminogeno (PAI-1 e -2) che sono indotti come proteine della fase acuta sotto l’influenza di IL-6. La coagulazione intravascolare diffusa (CID) si osserva anche nei pazienti con COVID-19 grave, mediata dal rilascio endoteliale del fattore tissutale e dall’attivazione dei fattori di coagulazione VII e XI. Molti pazienti con COVID-19 sviluppano elevati D-dimeri che suggeriscono la formazione di coaguli di sangue. I livelli di D-dimero all’ammissione sono utilizzati per prevedere la mortalità in ospedale nella COVID-19, e la CID si presenta molto più frequentemente (71%) nei pazienti COVID-19 con una prognosi infausta, contro solo lo 0,6% dei sopravvissuti. L’autopsia dei polmoni dopo la malattia grave ha mostrato deposizione di fibrina, danno alveolare diffuso, ispessimento della parete vascolare, e frequenti microtrombi ricchi di complemento che occludono i capillari polmonari e trombi più grandi che causano trombosi dell’arteria polmonare ed embolia. Lo stato di ipercoagulabilità porta ad un ulteriore deterioramento del mismatch V/Q e al danno del tessuto polmonare. Inoltre, la coagulazione è anche modulata dall’attivazione della proteina C-reattiva e dalla conseguente attivazione del complemento e dalla sintesi epatica del fibrinogeno come proteina della fase acuta nella COVID-19.
Capacità di diffusione alterata
La capacità di diffusione polmonare (DLCO) può essere alterata, anche se i difetti di diffusione pura sono raramente una causa di aumento del gradiente P(A-a)O2 a riposo. La SARS-CoV-2 si propaga all’interno delle cellule alveolari di tipo II, dove viene prodotto e rilasciato un gran numero di particelle virali, seguito dalla distruzione mediata dalla risposta immunitaria delle cellule infette (piroptosi legata al virus). La perdita di cellule epiteliali alveolari e uno stato pro-coagulante fanno sì che la membrana basale denudata sia coperta di detriti, costituiti da fibrina, cellule morte e prodotti di attivazione del complemento, collettivamente denominati membrane ialine. Con l’esercizio incrementale e di fronte alla vasocostrizione ipossica assente in COVID-19, una circolazione polmonare iperdinamica potrebbe non consentire un tempo sufficiente per i globuli rossi per equilibrare il loro assorbimento di ossigeno. Una limitazione della diffusione può, quindi, verificarsi in COVID-19 che porta a un gradiente P(A-a)O2 elevato e all’ipossiemia arteriosa indotta dall’esercizio (EIAH). Recentemente, Xiaoneng Mo et al. hanno confermato una diminuzione della DLCO nei pazienti COVID-19 al momento della dimissione. La prevalenza della ridotta capacità di diffusione era legata alla gravità della malattia, rispettivamente 30,4% nella malattia lieve, 42,4% nella polmonite e 84,2% nella polmonite grave. Sono necessari studi a lungo termine per capire se questi deficit sono persistenti come si è visto nella MERS dove il 37% dei sopravvissuti alla MERS presentava ancora una compromissione della DLCO .
Preservazione della meccanica polmonare
Lo schema presentato nei paragrafi precedenti chiarisce ampiamente la dissociazione tra la gravità dell’ipossiemia nella COVID-19 e la meccanica polmonare relativamente ben conservata. Le anomalie degli scambi gassosi in alcuni pazienti con COVID-19 si verificano prima degli aumenti dei carichi meccanici. Durante i primi giorni di infezione, non c’è un aumento della resistenza delle vie aeree, e presumibilmente non c’è un aumento della ventilazione dello spazio morto anatomico o fisiologico. Lo sforzo respiratorio rimane anche piuttosto basso perché la compliance polmonare è normale in molti pazienti senza malattie polmonari preesistenti. Come dimostrato recentemente da Gattinoni et al. in una coorte di 16 pazienti critici, valori relativamente normali di compliance del sistema respiratorio (50,2 ± 14,3 ml/cmH2O) andavano di pari passo con una frazione di shunt drammaticamente aumentata di 0,50 ± 0,11 . Una discrepanza così ampia è altamente insolita per la maggior parte delle forme di disturbi che portano a lesioni polmonari acute e ARDS . La compliance relativamente alta indica un volume di gas polmonare ben conservato e spiega in parte l’assenza di dispnea all’inizio della malattia. Al contrario, Ziehr et al. hanno descritto una bassa compliance e una presentazione uniforme coerente con la definizione di Berlino per l’ARDS in una coorte di pazienti COVID-19 . Da notare che i pazienti in ventilazione meccanica hanno la più alta gravità COVID-19 e quindi probabilmente la più bassa compliance del sistema respiratorio. La dispnea stessa può aver precipitato la ventilazione meccanica, e quest’ultima può essere un marker surrogato per la bassa compliance nella COVID-19. La comprensione della meccanica respiratoria riscontrata nella COVID-19 continuerà ad evolversi man mano che verranno riportate ulteriori ricerche.
Decadimento rapido
Tachipnea, iperpnea e ossigenazione alterata guidate dall’ipossiemia predicono un deterioramento clinico indotto dalla gravità della malattia e/o dalla risposta dell’ospite e/o da una gestione non ottimale. Con il progredire della malattia, gli spazi aerei più consolidati non si gonfiano così facilmente a pressioni transpolmonari più elevate. La perdita di volume è proporzionalmente maggiore a volumi polmonari più alti. Questa perdita di volume riduce la compliance polmonare totale e aumenta il lavoro di respirazione. C’è anche l’evidenza che la compliance dinamica del restante polmone ventilato è ridotta nella polmonite da SARS-CoV-2 (come si è visto nella polmonite da pneumococco) molto probabilmente per una riduzione dell’attività del surfattante, aumentando ulteriormente il lavoro di respirazione. Lo spazio morto fisiologico aumenta anche a causa del ridotto flusso sanguigno causato dai trombi intravascolari. È importante notare che l’ansia sperimentata dai pazienti COVID-19 influenza anche il feedback corticale ai centri respiratori. Di conseguenza, con il progredire della malattia, la dispnea diventa sempre più evidente.