La metformina continua a ridurre la probabilità di sviluppare il diabete di tipo 2 tra le persone ad alto rischio per 15 anni, in particolare tra quelle con glicemia di base più alta e le donne con una storia di diabete mellito gestazionale (GDM).
I risultati del follow-up a lungo termine dei partecipanti al Diabetes Prevention Program (DPP) sono stati recentemente pubblicati online su Diabetes Care dal DPP Research Group.
Il beneficio di prevenzione del diabete della metformina è stato visto sia nella riduzione del rischio relativo e assoluto e indipendentemente dal fatto che la diagnosi è stata fatta da test di tolleranza al glucosio orale, glicemia a digiuno o HbA1c (che è stato analizzato post-hoc come HbA1c non era raccomandato per la diagnosi di diabete quando DPP iniziato).
“Qualunque metodo si usi, si ottiene questo beneficio persistente e durevole con la metformina. Per me, questo è il messaggio più importante”, autore principale David M. Nathan, MD, direttore del centro di diabete al Massachusetts General Hospital, Boston, ha detto Medscape Medical News in un’intervista.
Ha aggiunto, “Non è solo 3 o 10 anni, come abbiamo riportato prima, ma va avanti per 15 anni. Questo è un effetto piuttosto potente.”
Economico, ben tollerato con effetti potenti, soprattutto nei sottogruppi
“Metformina rimane questo incredibilmente sicuro, poco costoso, che è ben tollerato dalla maggior parte dei pazienti ed è davvero uno dei pochi farmaci al mondo che ha senso per la prevenzione, solo perché sappiamo così tanto su di esso e sono stati utilizzati per così tanto tempo. Ecco perché l’abbiamo selezionato in primo luogo”, ha spiegato Nathan.
Inoltre, l’analisi attuale ha identificato due gruppi di pazienti ad alto rischio che hanno sperimentato una riduzione del rischio ancora maggiore con la metformina: quelli con misure di glucosio nel sangue all’estremità glicemica superiore delle gamme “prediabete” e donne con una storia di GDM. “Questo non significa che gli altri con i criteri di prediabete non beneficiano, ma che alcuni sottogruppi hanno ancora più benefici”, ha notato Nathan.
Tuttavia, ha sottolineato che l’uso di metformina per la prevenzione del diabete è off-label e poiché è stato fuori brevetto per più di un decennio è improbabile che qualsiasi azienda farmaceutica cercherà l’indicazione. D’altra parte, il suo basso costo e il record di sicurezza lo rendono un’opzione desiderabile come un’aggiunta agli approcci di stile di vita.
“C’è certamente una resistenza generale a prendere medicine per la prevenzione delle malattie. Ma d’altra parte, come è diverso dal prendere statine o farmaci per la pressione sanguigna per prevenire le malattie cardiache?” si chiede.
“In realtà non è affatto diverso … Questo previene il diabete, che è importante perché porta alla perdita della vista, insufficienza renale, amputazioni e malattie cardiache. Penso che potremmo sostenere che prevenire o ritardare o ridurre il rischio per il diabete è, di per sé, importante.”
Prevenzione del diabete visto a 15 anni, indipendentemente dal metodo analitico
Nella prova originale DPP, 3234 partecipanti di età compresa tra 25 anni o più anziani ad alto rischio di diabete di tipo 2 sono stati randomizzati a modifica stile di vita intensivo, metformina o placebo. Di questi, 1073 partecipanti hanno ricevuto metformina 850 mg due volte al giorno e 1082 hanno ricevuto placebo mascherato.
Dopo la fine del DPP nel 2001, tutti i partecipanti sono stati offerti una versione di gruppo di minore intensità dell’intervento di stile di vita e coloro che erano stati randomizzati a metformina hanno continuato a prenderlo durante il follow-up osservazionale, il Diabetes Prevention Program Outcomes Study (DPPOS).
Tutti i partecipanti che sviluppano il diabete durante il DPPOS sono stati rinviati ai loro medici personali, e molti di quei pazienti sono stati nuovamente prescritti metformina.
Nel corso del follow-up di 15 anni, l’incidenza di sviluppo del diabete era 17% inferiore tra quelli nel gruppo originale di metformina rispetto al gruppo placebo (hazard ratio, 0.83), con una differenza di tasso di 21.25 casi/100 anni-persona, e la diagnosi si è basata su un test di tolleranza al glucosio a digiuno e/o a 2 ore.
Quando l’HbA1c è stata usata per la diagnosi, la metformina è stata associata a una riduzione del rischio relativo del 36% (hazard ratio, 0,64) e una differenza assoluta di tasso di 21,67 casi/100 anni-persona (tutti statisticamente significativi.)
L’effetto della metformina rispetto al placebo non è stato diverso tra quelli con HbA1c al basale inferiore al 6% (hazard ratio, 0.61 vs 0.63).
Ma tra quelli con HbA1c 6.0% a 6.4%, metformina ha impedito significativamente più casi di diabete rispetto a quelli con un HbA1c sotto il 6% (differenza di tasso, -3.88 vs -1.03 casi/100 anni-persona; P = .001).
E per le donne con una storia di GDM, c’era una significativa riduzione del 41% nello sviluppo del diabete con metformina contro placebo (hazard ratio, 0.59; P = .03). Questo rapporto era ancora più forte per differenza di tasso assoluto (-4.57 vs -0.38/100 anni-persona, rispettivamente; P = .01).
Tuttavia, per le donne parous senza una storia di GDM la differenza del 6% tra metformina e placebo non era significativa (HR, 0.94).
Nessuna differenza importante nell’effetto della metformina è stata vista in base all’indice di massa corporea (BMI), e il beneficio della metformina era inferiore nei gruppi di età più avanzata.
L’etichetta della metformina sarà cambiata?
Nathan ha notato che un altro studio in corso nel Regno Unito, il Glucose Lowering in Non-diabetic Hyperglycaemia Trial (GLINT), sta esaminando se la metformina previene gli esiti cardiovascolari in persone ad alto rischio di diabete di tipo 2. I risultati sono attesi per dicembre 2024.
Ma anche se questo studio combinato con altri dati mostra ulteriori benefici per l’uso di metformina in persone ad alto rischio di sviluppare il diabete di tipo 2, non c’è alcun incentivo finanziario per qualsiasi azienda farmaceutica a cercare un cambiamento di etichetta dalla US Food and Drug Administration o qualsiasi altro organismo di regolamentazione in tutto il mondo.
Tuttavia, c’è un’altra strada negli Stati Uniti: una “petizione del cittadino” alla FDA.
Questa è stata utilizzata da tre istituzioni accademiche e, nell’aprile 2016, l’agenzia ha allentato le restrizioni sulla malattia renale cronica (CKD) per la metformina, consentendone l’uso nei pazienti con CKD moderata (30-60 mL/minute/1.73m2).
“C’è un movimento in corso per fare lo stesso per la metformina come preventivo per il diabete”, ha detto Nathan. “Il costo dei farmaci è nei titoli dei giornali ogni giorno. Ecco un farmaco che è generico e incredibilmente poco costoso che può essere appropriato per il repurposing… Se vengono fuori più dati, potrebbe essere proprio quello che le aziende farmaceutiche odiano – un farmaco che costa 10 centesimi a pillola.”
Tuttavia, ha anche messo in guardia, “ricordate cosa è successo con l’aspirina… farmaci meraviglia ancora bisogno di attenta considerazione dei dati.”
Durante il DPP e DPPOS, il National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK) dei National Institutes of Health ha fornito finanziamenti ai centri clinici e al centro di coordinamento per la progettazione e lo svolgimento dello studio e la raccolta, la gestione, l’analisi e l’interpretazione dei dati. Bristol-Myers Squibb e Parke-Davis hanno fornito ulteriori finanziamenti e supporto materiale durante il DPP. McKesson BioServices, Matthews Media Group e la Henry M. Jackson Foundation for the Advancement of Military Medicine hanno fornito servizi di supporto. Nathan ha riferito di aver ricevuto finanziamenti per lo studio da Alere, ora parte di Abbott.
Diabetes Care. Pubblicato online il 15 marzo 2019. Testo completo
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