La morte di Annie Darwin, l’evoluzione della tubercolosi e il bisogno di epidemiologia dei sistemi

Quando la figlia di Charles Darwin, Anne Elizabeth (“Annie”, Foto 1) morì all’età di 10 anni il 23 aprile 1851 i suoi genitori furono devastati. Charles Darwin era un padre devoto e costantemente preoccupato per la salute dei suoi 10 figli. Le sue preoccupazioni erano anche motivate dalla paura delle conseguenze del matrimonio tra parenti: Emma Wedgewood, sua moglie, era anche sua cugina di primo grado.1 I possibili effetti negativi del matrimonio consanguineo, che non era raro in Inghilterra a quel tempo, erano oggetto di dibattito. La morte di Annie, e gli esperimenti di autofecondazione nelle piante, gli fecero sospettare che “il matrimonio tra parenti stretti è altrettanto dannoso”.2 Nel 1870, Darwin motivò il figlio matematico George a studiare la prevalenza dei matrimoni tra parenti stretti nei pazienti dei manicomi rispetto alla prevalenza della popolazione generale. Lo studio, che è ristampato in questo numero della rivista,3 con diversi commenti,1,2,4,5 fu pubblicato per la prima volta nel 1875 e concluse che “il male è stato spesso molto esagerato” e che “in condizioni di vita favorevoli, gli apparenti effetti negativi erano spesso quasi nulli”.3

Infatti, Annie morì dopo una lunga malattia, molto probabilmente di tubercolosi (TB) causata dal Mycobacterium tuberculosis,6 e non delle conseguenze di un alto coefficiente di inbreeding (il coefficiente F che compare in un commento2). Da notare che, anche se Darwin può essere stato a conoscenza degli studi dei suoi contemporanei, Pasteur e Koch, non ha considerato il ruolo dei microbi e delle malattie infettive nel suo lavoro.7,M. tuberculosis sarebbe stato, tuttavia, sicuramente di interesse. Questo patogeno umano obbligato si è co-evoluto con l’uomo per millenni8 e ha avuto un enorme successo: oggi si stima che un terzo della popolazione mondiale sia infetto e che 1,7 milioni di persone muoiano di tubercolosi ogni anno, più che in qualsiasi altro momento della storia umana precedente.9,10 La coinfezione con l’HIV è un importante fattore di rischio per la tubercolosi, aumentando il rischio di progressione dall’infezione alla malattia attiva dal 5% per tutta la vita al 5% per anno,11 che è un problema particolare nell’Africa sub-sahariana. Inoltre, l’emergere di ceppi batterici resistenti alla maggior parte degli attuali farmaci antimicrobici minaccia di rendere la TBC incurabile.9 Edmonds e colleghi,12 in questo numero, documentano la sconcertante incidenza della TBC nei bambini infetti da HIV a Kinshasa, Repubblica Democratica del Congo: 20,4 per 100 anni-persona. La terapia antiretrovirale ha dimezzato l’incidenza della TB, ma come sottolineano Boulle ed Eley nel loro commento,13 sono necessari ulteriori interventi per controllare la TB in questa popolazione, compresi gli sforzi per migliorare la diagnosi della TB nei bambini coinfettati con l’HIV.

Darwin naturalmente capirebbe: la teoria dell’evoluzione che ha delineato nella sua opera fondamentale “L’origine delle specie per mezzo della selezione naturale, o la conservazione delle razze favorite nella lotta per la vita” è anche “la storia moderna della tubercolosi”.14 La recente comparsa dell’HIV e l’introduzione di farmaci efficaci rappresentano pressioni di selezione che il M. tuberculosis non ha subito per la maggior parte della sua storia evolutiva. Come conseguenza dell’uso diffuso (e non sempre ben controllato) dei farmaci, si sono sviluppati ceppi resistenti. Molte mutazioni che conferiscono resistenza ai farmaci in M. tuberculosis portano a una riduzione della fitness del batterio, anche se l’evoluzione compensatoria può mitigare i difetti di fitness.15 Negli ospiti infetti da HIV e immunocompromessi anche i ceppi con mutazioni di resistenza ad alto costo potrebbero propagarsi in modo efficiente, il che potrebbe spiegare perché la TB resistente ai farmaci è stata associata alla coinfezione da HIV.16,17 I pazienti affetti da TB potrebbero quindi fungere da “terreno fertile” per ceppi resistenti ai farmaci altamente compensati, con una maggiore capacità di diffusione nella popolazione generale. Ad oggi, nessuno studio ha affrontato questa inquietante possibilità. È stato anche dimostrato che il background genetico del ceppo influenza la fitness di M. tuberculosis resistente ai farmaci. Per esempio, la discendenza Beijing è stata associata alla resistenza ai farmaci,18 suggerendo che questa discendenza potrebbe essere ‘pre-adattata’ alla resistenza. È importante notare che Beijing è stato anche associato all’HIV19,20 e sta ora emergendo in Sudafrica, probabilmente come conseguenza dell’epidemia di HIV.21,22

La genomica, lo studio dei genomi degli organismi, sta diventando sempre più importante per l’epidemiologia e il controllo delle malattie trasmissibili. Le malattie infettive derivano da interazioni complesse tra microbi, ospite e ambiente, che sono soggette a pressioni evolutive e cambiamenti ecologici (Figura 1). Gli studi genetici e immunologici possono rispondere a domande fondamentali sull’interazione ospite-patogeno, sulla patogenesi, sulla suscettibilità genetica dell’ospite e sui fattori che influenzano la risposta al trattamento e la prognosi.23 Gli esseri umani mostrano notevoli variazioni nella loro risposta agli agenti infettivi. Per esempio, particolari polimorfismi genetici umani spiegano parte della variazione tra individui che differiscono nella loro capacità di controllare l’infezione da HIV.24,25 Oltre alla diversità genetica dell’ospite, la variazione genetica all’interno di particolari specie microbiche può influenzare l’esito dell’infezione e della malattia. Nel M. tuberculosis, per esempio, uno studio recente ha dimostrato che il tasso di progressione verso la TBC attiva dipendeva dal lignaggio batterico.26 Altri studi hanno dimostrato che i lignaggi del M. tuberculosis sono associati a diverse manifestazioni cliniche della TBC.27,28

Sia i recenti cambiamenti nell’ospite umano (cioè l’emergere dell’HIV) che nel batterio (cioè l’emergere della resistenza ai farmaci) influenzeranno la traiettoria evolutiva di M. tuberculosis. Abbiamo urgente bisogno di una migliore comprensione della diversità genetica e dell’evoluzione del M. tuberculosis e delle conseguenze epidemiologiche e cliniche. In che modo la coinfezione influenza la struttura genetica della popolazione e l’evoluzione del M. tuberculosis nell’Africa sub-sahariana? Quali sono le implicazioni cliniche ed epidemiologiche di questi effetti? La coinfezione da HIV influenza la frequenza e la distribuzione delle mutazioni che conferiscono resistenza antimicrobica nel M. tuberculosis? I correlati clinici della diversità genetica del M. tuberculosis e le dinamiche di trasmissione del M. tuberculosis differiscono a seconda dello stato dell’HIV e del grado di immunodeficienza indotta dall’HIV?

Una migliore comprensione delle complesse interazioni tra ospiti e patogeni geneticamente diversi in ambienti mutevoli richiederà nuovi approcci multidisciplinari. In particolare, l’integrazione della biologia dei sistemi con le scienze della popolazione e l’ecologia, in quella che potrebbe essere descritta come ‘epidemiologia dei sistemi’ è promettente (Figura 1).29 Ciò comporta la combinazione di analisi genomiche ed evolutive dell’ospite e del patogeno, con l’immunologia, l’epidemiologia molecolare e clinica, e la modellazione matematica. La “medicina darwiniana”, in cui la biologia evolutiva e la biomedicina interagiscono per migliorare la nostra comprensione dei processi biologici ed evolutivi, fa parte di questo concetto.30 Se avrà successo, un tale approccio integrato informerà lo sviluppo di nuove diagnosi, farmaci e vaccini, e guiderà i futuri interventi di salute pubblica. Così, anche se Charles Darwin potrebbe non aver pienamente apprezzato il significato dei microbi infettivi all’epoca, la sua eredità giocherà un ruolo cruciale nell’affrontare sfide come la doppia epidemia di HIV e TB.

Conflitto di interessi: Nessuno dichiarato.