L’albumina riduce la disfunzione circolatoria indotta dalla paracentesi e riduce la morte e la compromissione renale nei pazienti con cirrosi e infezione: A Systematic Review and Meta-Analysis

Abstract

Background. Alcuni studi hanno suggerito che l’albumina ha un valore nei pazienti cirrotici sottoposti a paracentesi, ma il suo valore nelle infezioni e nelle sepsi è meno chiaro. Abbiamo progettato di eseguire una meta-analisi del rischio di esiti avversi nei pazienti cirrotici con e senza uso di albumina. Metodi. Abbiamo cercato su MEDLINE ed EMBASE nel gennaio 2013 studi randomizzati su pazienti cirrotici che riportavano il rischio di eventi avversi e di mortalità con e senza esposizione all’albumina. Abbiamo eseguito una meta-analisi di effetti casuali e valutato l’eterogeneità usando la statistica I2. Risultati. La nostra revisione ha incluso 16 studi che coprono 1.518 pazienti. L’uso dell’albumina nella paracentesi è stato associato a un rischio significativamente ridotto di disfunzione circolatoria indotta dalla paracentesi (OR 0,26 95%, CI 0,08-0,93) e c’era una differenza non significativa in morte, encefalopatia, iponatremia, riammissione e insufficienza renale. Rispetto agli altri espansori di volume, l’uso dell’albumina non ha mostrato alcuna differenza negli esiti clinici. Nei pazienti cirrotici con qualsiasi infezione, c’è stata una riduzione significativa della mortalità (OR 0,46 95%, CI 0,25-0,86) e del danno renale (OR 0,34 95%, CI 0,15-0,75) quando è stata usata l’albumina. Conclusioni. L’uso dell’albumina nei pazienti cirrotici è prezioso nei pazienti con qualsiasi infezione e riduce il rischio di disfunzione circolatoria tra i pazienti sottoposti a paracentesi.

1. Introduzione

La somministrazione endovenosa di soluzione di albumina umana è frequentemente utilizzata nei pazienti con cirrosi epatica scompensata durante il drenaggio dell’ascite. In assenza di albumina endovenosa, la disfunzione circolatoria postparacentesi si verifica in circa il 70% dei pazienti ed è associata a un aumento della mortalità a causa della sindrome epatorenale e dell’iponatremia diluitiva. Inoltre, la somministrazione di albumina è raccomandata nei pazienti con peritonite batterica spontanea (SBP).

L’albumina è un espansore plasmatico che aumenta il precarico cardiaco e la resistenza vascolare periferica, attenua la disfunzione endoteliale, riduce l’insufficienza renale e migliora la sopravvivenza. Di conseguenza, l’albumina è ampiamente accettata come terapia nella paracentesi di grandi volumi e nella peritonite batterica spontanea, ma le prove a sostegno di questa terapia in altri contesti sono meno chiare.

Le infezioni batteriche sono comuni nei pazienti con cirrosi avanzata e sono una causa importante di ricoveri ospedalieri e mortalità. Circa il 30-40% dei pazienti cirrotici con infezione grave sviluppa insufficienza renale e questo è un fattore prognostico negativo. L’infezione che più spesso causa l’insufficienza renale è la peritonite batterica spontanea, seguita dall’infezione del tratto urinario e dalla cellulite.

Pochi dati esistono sull’effetto della somministrazione di albumina in pazienti con infezioni non-SBP. La domanda se l’infusione di albumina migliora anche l’esito nei pazienti con infezioni batteriche diverse dalla SBP rimane senza risposta. Gli studi fino ad oggi non sono riusciti a rispondere a questa domanda a causa delle piccole dimensioni del campione e ulteriori ricerche dovrebbero essere effettuate per rispondere a questa domanda.

In questa revisione sistematica, forniamo una panoramica completa e aggiornata delle prove esistenti riguardanti l’uso dell’albumina nei pazienti cirrotici. Eravamo specificamente interessati a tre domande. L’albumina è utile nei pazienti cirrotici sottoposti a paracentesi di grande volume? L’albumina è utile nei pazienti cirrotici con infezioni, con particolare attenzione alle infezioni da SBP e non-SBP? L’albumina è superiore ad altri espansori di volume nei pazienti cirrotici?

2. Metodi

2.1. Criteri di ammissibilità

Abbiamo selezionato studi randomizzati controllati (RCT) che hanno valutato l’uso di albumina di siero umano in pazienti con cirrosi. I criteri di inclusione specifici per gli studi erano: (1) studio randomizzato a gruppi paralleli con albumina in uno dei bracci di trattamento per qualsiasi durata della terapia; (2) placebo o braccio di controllo alternativo; (3) chiara segnalazione degli eventi avversi. Gli eventi avversi di interesse erano la morte, l’encefalopatia, l’iponatremia, la disfunzione circolatoria indotta dalla paracentesi, la riammissione, l’insufficienza renale, il sanguinamento gastrointestinale, la risoluzione dell’infezione e la sepsi/infezione grave. Non c’era alcuna restrizione per i pazienti cirrotici e quelli con ascite tesa che richiedevano la paracentesi, e sono stati inclusi quelli con infezioni tra cui SBP.

2.2. Strategia di ricerca

Abbiamo cercato in MEDLINE ed EMBASE attraverso OvidSP nel gennaio 2013 usando la strategia di ricerca ottimizzata di Haynes (Health Information Research Unit, McMaster University) (vedi materiale supplementare 1 disponibile online a http://dx.doi.org/10.1155/2013/295153) . Abbiamo anche controllato le bibliografie degli studi inclusi e gli articoli di revisione recenti per gli studi pertinenti.

2.3. Selezione degli studi ed estrazione dei dati

Un revisore (Chun Shing Kwok) e uno degli altri due revisori (Ash Mahtani o Duncan Kaye) hanno scansionato indipendentemente tutti i titoli e gli abstract per gli studi che soddisfacevano i criteri di inclusione e hanno escluso tutti gli articoli che chiaramente non soddisfacevano i criteri di selezione. Le relazioni complete dei trial e degli studi potenzialmente rilevanti sono state recuperate e controllate indipendentemente da due revisori (Lukasz Krupa e William Gelson). Abbiamo poi raccolto indipendentemente le informazioni sul disegno dello studio, l’esposizione al farmaco, il luogo dello studio, le caratteristiche dei partecipanti e gli esiti rilevanti su un foglio di calcolo (Chun Shing Kwok, Ash Mahtani, e Duncan Kaye). In caso di incertezze o discrepanze, l’articolo è stato discusso tra i revisori (Lukasz Krupa, Simon M. Rushbrook, Martin G. Phillips, e William Gelson) per determinare se gli studi dovessero essere inclusi. Abbiamo anche contattato gli autori se c’erano aree che richiedevano chiarimenti.

2.4. Abbiamo valutato la qualità degli studi secondo le raccomandazioni del Manuale Cochrane e questa valutazione ha incluso la generazione della sequenza, l’occultamento dell’assegnazione, la cecità del partecipante, del personale e dei valutatori dell’esito, i dati di esito incompleti, la segnalazione selettiva e le differenze di base nei partecipanti.

Abbiamo mirato a generare i funnel plot per valutare la possibilità di bias di pubblicazione, a condizione che ci fossero >10 studi disponibili nella meta-analisi, senza evidenza di sostanziale eterogeneità statistica.

2.5. Analisi dei dati

Abbiamo usato RevMan 5.022 (Nordic Cochrane Centre) per condurre una meta-analisi ad effetti casuali utilizzando gli odds ratio (OR) raggruppati. Abbiamo scelto di raggruppare i dati di risultato grezzi per ottenere rapporti di rischio non aggiustati (che possono essere particolarmente suscettibili di confondimento). In considerazione della potenziale diversità dei partecipanti allo studio e degli interventi, abbiamo scelto di eseguire un’analisi di sensibilità basata su raggruppamenti:(1)pazienti cirrotici che ricevono paracentesi,(2)pazienti cirrotici che ricevono albumina rispetto ad altri espansori di volume,(3)pazienti cirrotici con infezioni, SBP, e infezioni non-SBP.

2.6. Eterogeneità statistica

L’eterogeneità statistica è stata valutata usando la statistica, con valori del 30-60% che rappresentano un livello moderato di eterogeneità.

3. Risultati

I risultati della ricerca hanno prodotto 16 RCT rilevanti con 1.518 pazienti da Egitto, Francia, Corea, Argentina, Messico, Spagna, USA, Italia e Cina. Quattro studi hanno valutato l’albumina rispetto a nessuna albumina/salina, e otto studi hanno confrontato l’espansore di plasma con l’albumina. Altri quattro studi su pazienti cirrotici con infezione hanno confrontato l’uso di antibiotici con e senza albumina. La durata degli studi variava da 5 giorni a 27 mesi. Il processo di selezione è mostrato nella Figura 1 e le caratteristiche principali degli studi inclusi sono descritte nella Tabella 1. Gli esiti, gli interventi e le valutazioni di qualità degli studi inclusi sono riportati nella tabella 2 e nel materiale supplementare 2.

Figura 1

Flow diagram del processo di selezione degli articoli per la meta-analisi.

Per la valutazione della qualità metodologica, la maggior parte dei trial (10 trial) aveva un’adeguata generazione di sequenza per la randomizzazione, ma solo due trial avevano un adeguato occultamento dell’allocazione (materiale supplementare 2). La cecità dei pazienti, del personale e dei valutatori dei risultati non era chiara nella maggior parte degli studi e la maggior parte degli studi non aveva alcuna prova di segnalazione selettiva e differenza di base.

3.1. L’albumina è utile nella paracentesi?

Tre studi sono stati inclusi nell’analisi sull’utilità dell’albumina nella paracentesi. L’uso dell’albumina era associato a una riduzione significativa della disfunzione circolatoria indotta dalla paracentesi (OR 0,26 95% CI 0,08-0,93). Nessuna differenza significativa è stata osservata per il rischio di altri esiti con e senza l’uso di albumina. C’era una tendenza non significativa verso la riduzione dell’iponatremia, della disfunzione circolatoria indotta dalla paracentesi, della riammissione e dell’insufficienza renale.

3.2. L’albumina è meglio di altri espansori di volume nella paracentesi?

Otto studi hanno valutato l’uso di espansori di volume rispetto all’albumina. Nessuno di questi studi ha confrontato l’uso dell’albumina rispetto ad altri espansori di volume al di fuori del contesto della paracentesi. L’uso dell’albumina non ha portato a nessun vantaggio significativo nel rischio di morte, encefalopatia, iponatremia, sanguinamento gastrointestinale, riammissione, insufficienza renale e sepsi/infezione grave.

3.3. L’albumina è utile nelle infezioni/sepsi?

Cinque studi sono stati inclusi nell’analisi dell’uso dell’albumina nella sepsi. Due studi hanno incluso partecipanti con infezione non-SBP, mentre tre studi hanno incluso partecipanti con SBP. Nel contesto di qualsiasi infezione, l’uso dell’albumina è stato associato a un rischio ridotto di morte OR 0,46 95% CI 0,25-0,86, e compromissione renale OR 0,34 95% CI 0,15-0,75, . C’era una tendenza non significativa verso la risoluzione dell’infezione e un aumento del rischio di iponatriemia. L’analisi di sottogruppo considerando la SBP ha mostrato che l’uso dell’albumina era associato a un ridotto rischio di morte. Nessuna differenza significativa è stata osservata per le infezioni non-SBP (tabella 3). I risultati raggruppati delle valutazioni del rischio sono mostrati nella Figura 2 e nella Tabella 2.

Figura 2

Albumina versus nessuna albumina tra i pazienti cirrotici con infezioni.

4. Discussione

I nostri risultati suggeriscono che l’albumina ha un valore nel trattamento dei pazienti cirrotici in contesti di paracentesi di grande volume e infezioni. Non c’è un vantaggio significativo dell’albumina rispetto ad altri espansori di plasma per la paracentesi. Nella paracentesi, l’albumina riduce il rischio di disfunzioni circolatorie indotte dalla paracentesi. Nei casi di pazienti cirrotici con infezioni, la morte e l’insufficienza renale possono essere ridotte con l’uso dell’albumina. Pertanto, i pazienti cirrotici ad alto rischio di disfunzione circolatoria durante la paracentesi dovrebbero ricevere albumina o un plasma espansore alternativo, e i pazienti cirrotici con sepsi o infezione ad alto rischio di insufficienza renale o morte dovrebbero ricevere albumina.

In generale, i nostri risultati supportano le raccomandazioni AASLD e EASL per la gestione della paracentesi di grandi volumi. L’uso di altri espansori plasmatici non è supportato in quanto non ci sono prove sufficienti secondo le linee guida. Anche se l’albumina può costare di più degli espansori plasmatici, l’uso dell’albumina è giustificato in quanto vi sono prove che vi sono meno eventi epatici a 30 giorni tra i pazienti trattati con albumina. Entrambe le linee guida sostengono l’uso dell’albumina nella peritonite batterica spontanea, ma attualmente non ci sono linee guida per le infezioni non-SBP.

Ci sono una serie di potenziali spiegazioni per i nostri risultati. L’albumina umana è una delle principali proteine plasmatiche e agisce come espansore di volume intravascolare. È prodotta nel fegato e la sua concentrazione è ridotta con la disfunzione epatica. È responsabile dell’80% della pressione colloidale osmotica del plasma; pertanto, la somministrazione endovenosa di albumina è associata a un rapido aumento del volume di sangue circolante. Nel contesto dell’infezione e della sepsi, la risposta infiammatoria acuta ha un effetto vasodilatatore. Questo porta al collasso circolatorio che è aggravato da una mancanza di albumina per mantenere la pressione oncotica nel compartimento intravascolare. Inoltre, ha altre funzioni fisiologiche come il trasporto di sostanze endogene ed esogene insolubili in acqua, come mediatori antinfiammatori, ormoni e antibiotici nella sepsi. Agisce anche come antiossidante circolatorio che può prevenire il danno cellulare da specie reattive dell’ossigeno nella sepsi e nell’ischemia.

La nostra revisione si basa sui risultati della meta-analisi di Bernardi et al. Simile ai loro risultati, abbiamo trovato che l’uso dell’albumina riduce il rischio di disfunzione circolatoria indotta dalla paracentesi. Tuttavia, non abbiamo trovato alcuna differenza significativa quando l’albumina è stata confrontata con altri espansori di volume. Il loro studio era limitato ai pazienti sottoposti a paracentesi, mentre il nostro studio considera anche i pazienti con infezione.

Il nostro studio ha diversi vantaggi. Tutti gli studi inclusi erano studi prospettici randomizzati. Siamo stati in grado di considerare i pazienti cirrotici in diversi contesti, compresi quelli che richiedono la paracentesi con ascite tesa e quelli con infezione SBP e non SBP. Inoltre, siamo stati in grado di considerare una varietà di risultati tra cui la morte, l’encefalopatia, l’iponatremia, la disfunzione circolatoria indotta dalla paracentesi, la riammissione dell’insufficienza renale, il sanguinamento gastrointestinale, la risoluzione dell’infezione e la sepsi/infezione grave.

Ci sono diversi limiti in questa revisione. La qualità degli studi è generalmente scarsa, in quanto non è stato utilizzato un sistema di cecità. Inoltre, la dimensione del campione degli studi è piccola e solo alcuni studi sono stati inclusi in ogni analisi collettiva. La durata del follow-up era anche variabile tra gli studi.

Raccomandiamo tre studi sull’albumina e gli espansori plasmatici che sono nel contesto della paracentesi, non-SBP, e le infezioni SBP. Oltre ai risultati clinici come la necessità di morte, encefalopatia, iponatremia, emorragia gastrointestinale, riammissione, insufficienza renale, sepsi e necessità di trapianto di fegato, questo studio dovrebbe considerare ulteriormente le implicazioni di costo. Il più importante dei possibili studi è quello dell’albumina rispetto agli espansori plasmatici nelle infezioni (non-SBP e SBP) poiché queste domande non hanno avuto risposta. Inoltre, uno studio di diverse dosi di albumina potrebbe aiutare a determinare il regime di dosaggio che porterebbe ai migliori risultati clinici. Crediamo che lo studio ideale sarebbe uno studio multicentrico in doppio cieco adeguatamente alimentato che abbia un follow-up di almeno 1 mese e che corregga la gravità della malattia epatica.

5. Conclusioni

In conclusione, i risultati di questa meta-analisi supportano l’uso dell’albumina per prevenire il collasso circolatorio indotto dalla paracentesi e ridurre il rischio di morte e di insufficienza renale nei pazienti cirrotici con infezioni limitate alla SBP. Sono necessari altri studi per valutare se l’albumina riduce gli esiti avversi tra i pazienti cirrotici senza paracentesi o infezioni. Non ci sono prove a sostegno dell’uso dell’albumina rispetto ad altri espansori di plasma per la paracentesi.

Conflitto di interessi

Chun Shing Kwok, Lukasz Krupa, Ash Mahtani, Duncan Kaye, Simon M. Rushbrook, Martin G. Phillips e William Gelson non hanno conflitti di interessi da dichiarare. Nessun finanziamento è stato ricevuto.

Contributo degli autori

William Gelson ha concettualizzato la revisione. Chun Shing Kwok, Lukasz Krupa e William Gelson hanno sviluppato il protocollo. Chun Shing Kwok, Duncan Kaye e Ash Mahtani hanno estratto i dati. Chun Shing Kwok ha analizzato i dati. Tutti gli autori sono stati coinvolti nella scrittura dell’articolo. William Gelson agisce come garante dell’articolo.

Materiale supplementare