Le specie di Aspergillus

INTERVISTA: Quello che ogni clinico deve sapere

Le specie di Aspergillus appartengono a un genere che comprende diverse centinaia di specie di importanza medica, ambientale e commerciale. La causa più comune di infezione umana è A. fumigatus. Considerato una volta come un’unica specie basata sulla tipizzazione morfologica, questa specie è stata recentemente scoperta contenere numerose specie diverse basate sull’analisi genetica e sul profiling delle tossine (“tassonomia polifasica”). Diverse specie di Aspergillus possono variare per quanto riguarda la produzione di tossine e metaboliti, la temperatura di crescita e altri parametri che dettano la patogenicità.

Qual è il miglior trattamento?

• Il trattamento dell’aspergillosi invasiva, sia che coinvolga i polmoni, i seni, e/o la diffusione in altri siti, richiede l’uso di una formulazione di poliene (amfotericina B) o un antifungino azolico ad ampio effetto. Il “miglior” trattamento suggerito nei recenti gruppi di consenso è il voriconazolo. Le alternative includono formulazioni lipidiche di amfotericina B ed echinocandine. Queste ultime non sono state studiate per il trattamento primario, ma possono avere un ruolo come trattamento secondario e possibilmente in regimi di combinazione.

• L’entusiasmo per il trattamento combinato con voriconazolo e un’echinocandina è stato generato in un recente studio randomizzato che ha mostrato una tendenza a una migliore sopravvivenza nei pazienti che hanno ricevuto voriconazolo e anidulafungina rispetto al voriconazolo da solo.

• Ci sono specie di Aspergillus che variano innatamente nella loro suscettibilità ai diversi farmaci antifungini. Aspergillus terreus tende ad avere una resistenza relativa all’amfotericina B, e gli esiti dell’infezione sono scarsi. Aspergillus ustus tende ad avere una suscettibilità relativamente più bassa a più agenti antifungini diversi, e i test di suscettibilità dovrebbero essere eseguiti per questo organismo. Alcune delle specie riconosciute più recentemente nel gruppo A. fumigatus, come A. lentulus, dimostrano variabilmente una suscettibilità relativamente bassa a più farmaci antifungini. Per l’infezione con queste specie, si dovrebbe eseguire un test di suscettibilità, in particolare in un paziente con infezione complicata.

• L’acquisizione di resistenza agli azoli è stata riportata tra gli isolati di A. fumigatus; ciò è associato a mutazioni nell’enzima bersaglio, Cyp51. Sebbene il test di suscettibilità non sia ancora una pratica standard, potrebbe avere un ruolo in futuro, dato che la portata della resistenza agli azoli diventa ben definita.

Come i pazienti contraggono questa infezione?

• Epidemiologia

  Questi organismi sono onnipresenti nell’ambiente e vengono acquisiti più frequentemente attraverso l’inalazione di conidi (spore) aerodispersi.

  Anche se è difficile determinare esattamente da dove proviene questa infezione, gli studi hanno dimostrato che alcune aree geografiche hanno un più alto numero di spore trasportate dall’aria durante specifici periodi dell’anno; sembrano esserci alcune variabili geografiche e meteorologiche che hanno un impatto sui tassi di infezione.

  Gli studi effettuati negli anni ’90 hanno sottolineato un aumento dell’incidenza dell’infezione in numerose popolazioni a rischio, in particolare nei riceventi di trapianti di cellule staminali allogeniche. Studi di sorveglianza multicentrici più recenti hanno mostrato una notevole variabilità tra i diversi centri. Non è chiaro quanta di questa variabilità sia legata a una vera differenza nell’epidemiologia rispetto al bias diagnostico, poiché l’aggressività delle modalità diagnostiche, come la broncoscopia, rispetto alla terapia antifungina empirica è diversa.

  Ci sono picchi nei tassi di infezione durante i periodi di costruzione dell’ospedale; tuttavia, poiché la maggior parte delle persone sviluppa l’infezione più tardi dopo l’immunosoppressione, non è chiaro quanto di questa infezione sia veramente acquisita in ospedale. È, comunque, una buona idea essere consapevoli della potenziale esposizione nosocomiale durante i periodi di costruzione, innescando l’implementazione del monitoraggio ambientale e delle precauzioni di barriera.

  L’utilità delle maschere non è ben dimostrata in studi randomizzati; un piccolo studio non ha mostrato alcun effetto apparente nel diminuire i tassi di infezione.

  I farmaci ad azione molecolare, in particolare posaconazolo, itraconazolo e voriconazolo, sono stati valutati per la profilassi nei riceventi di trapianti di cellule staminali ad alto rischio e nelle persone con leucemia (o sindrome mielodisplastica). Sembrano essere attivi nel ridurre l’incidenza dell’aspergillosi invasiva, anche se i risultati degli studi sono stati variabili a causa delle differenze nei pazienti arruolati e negli endpoint di efficacia misurati. Il posaconazolo è stato approvato per la profilassi sulla base dei risultati di due studi randomizzati multicentrici.

Quali fattori dell’ospite proteggono da questa infezione?

• Storicamente, le persone a più alto rischio di aspergillosi invasiva sono state considerate pazienti con neutropenia o disfunzione dei neutrofili a lungo termine a causa di agenti, come i corticosteroidi. Più recentemente, è stato apprezzato che ci sono più livelli di risposte immunitarie importanti nel dettare i rischi di infezione, che vanno dai meccanismi di protezione delle vie aeree alla difesa cellulare.

• Sembra che le persone siano intrinsecamente “cablate” in modo diverso per avere diversi rischi di infezione basati su polimorfismi nei geni immunitari innati. Gli esempi includono il recettore Toll-like (TLR) 4, TLR1, e la dectina 1.

• I risultati clinici e istopatologici differiscono in base alla risposta immunitaria dell’ospite. In pazienti gravemente neutropenici, questi organismi possono mostrare angioinvasione, con emorragia polmonare locale e potenziale diffusione agli organi extrapolmonari. Una risposta infiammatoria più robusta, caratterizzata da cellule monocitiche, e un carico fungino meno robusto è il risultato più tipico in un ospite non neutropenico.

Quali sono le manifestazioni cliniche dell’infezione con questo organismo?

• Le malattie causate dalle specie di Aspergillus vanno da manifestazioni principalmente allergiche (sinusite fungina, aspergillosi broncopolmonare allergica) a infezioni sinusali e/o polmonari più invasive, con una propensione alla diffusione ematogena.

• Il trattamento di queste diverse sindromi differisce, sia per quanto riguarda gli agenti antimicotici che l’utilità degli agenti antinfiammatori. L’ABPA e le malattie allergiche non sono discusse qui.

Come identificare l’organismo?

• C’è molto scritto in letteratura riguardo al “classico” aspetto radiografico dell’aspergillosi polmonare, che è tipicamente descritto come infiltrati nodulari con o senza un segno di alone, e successiva cavitazione. In realtà, questo è un aspetto che è stato descritto in pazienti neutropenici; altri pazienti che acquisiscono l’infezione possono mostrare un consolidamento focale o multifocale che può avere un aspetto nodulare o essere meno caratteristico.

• La coltura del lavaggio broncoalveolare (BAL) è il meccanismo più affidabile (e tipicamente sicuro) per stabilire la diagnosi. Studi più recenti hanno dimostrato che l’individuazione dell’antigene galattomannano nel BAL si aggiunge alla resa diagnostica, aumentando la sensibilità del lavaggio.

• La biopsia viene ancora eseguita, sia per via transbronchiale che con una procedura chirurgica aperta; tuttavia, la sensibilità di individuazione dell’organismo è variabile. Essenzialmente, un riscontro positivo è significativo, ma un riscontro negativo non può escludere il coinvolgimento di specie di Aspergillus.

• Le tecniche di coltura sono sensibili solo al 50% circa, quindi una coltura negativa non esclude l’infezione, indipendentemente da quale tessuto specifico viene campionato.

• I test diagnostici aggiuntivi disponibili per l’uso coinvolgono la rilevazione di antigeni fungini, in particolare quelli che caratterizzano la parete cellulare. Il test più utilizzato rileva il galattomannano, e viene applicato sia su siero che su BAL. Il test è utile in diversi pazienti ad alto rischio, sia applicato come complemento alla diagnosi in persone con riscontri clinici della malattia, sia quando viene utilizzato come test di screening per rilevare l’infezione precoce.

• Altre valutazioni di test diagnostici in diversi centri rilevano il beta-D-glucano, che non è specifico per le specie di Aspergillus, e test che rilevano acidi nucleici utilizzando la reazione a catena della polimerasi (PCR). L’uso di qualche tipo di test diagnostico aggiuntivo è una buona idea quando si sospetta la diagnosi, dato che la sensibilità della coltura è così scarsa.

Come fa questo organismo a causare la malattia?

• Ci sono molteplici fattori microbici diversi prodotti dalla specie Aspergillus che gli permettono di causare la malattia nelle persone immunodepresse. Questi sono meglio studiati per A. fumigatus, che causa la maggior parte delle malattie (>90% nella maggior parte dei centri). L’organismo secerne molteplici tossine e metaboliti che lo proteggono dalle difese dell’ospite, e ha componenti specifici della parete cellulare che possono servire anche a promuovere la sopravvivenza nell’ospite. Questi non sono elencati qui per ragioni di brevità.

Qual è l’evidenza per la gestione specifica e le raccomandazioni di trattamento?

Balajee, SA, Marr, KA. “Identificazione fenotipica e genotipica degli aspergilli patogeni umani”. Future Microbiol. vol. 1. 2006. pp. 435-45.

Camps, SM, Rijs, AJ, Klaassen, CH. “Epidemiologia molecolare di isolati che ospitano il meccanismo di resistenza agli azoli TR34/L98H”. J Clin Microbiol. vol. 50. 2012. pp. 2674-80.

Cornely, OA, Maertens, J, Bresnik, M. “Liposomal amphotericin B come terapia iniziale per l’infezione invasiva della muffa: uno studio randomizzato che confronta un regime di dosaggio ad alto carico con dosaggio standard (AmBiLoad trial)”. Clin Infect Dis. vol. 44. 2007. pp. 1289-97.

Cornely, OA, Maertens, J, Winston, DJ. “Posaconazolo vs fluconazolo o itraconazolo profilassi in pazienti con neutropenia”. N Eng J Med. vol. 356. 2007. pp. 348-59.

D’Haese, J, Theunissen, K, Vermeulen, E. “Rilevazione di galattomannano in campioni di liquido di lavaggio broncoalveolare di pazienti a rischio di aspergillosi polmonare invasiva: validità analitica e clinica”. J Clin Microbiol. vol. 50. 2012. pp. 1258-63.

Herbrecht, R, Denning, DW, Patterson, TF. “Voriconazolo contro amfotericina B per la terapia primaria dell’aspergillosi invasiva”. N Eng J Med. vol. 347. 2002. pp. 408-15.

Marr, KA, Patterson, T, Denning, D. “Aspergillosi. Patogenesi, manifestazioni cliniche e terapia”. Infect Dis Clin North Amer. vol. 16. 2002. pp. 875-94.

Marr, KA, Schlamm, H, Rottinghaus, ST. “Uno studio randomizzato, in doppio cieco della terapia antifungina di combinazione con voriconazolo e anidulafungina rispetto alla monoterapia con voriconazolo per il trattamento primario dell’aspergillosi invasiva”. ECCMID. 2012.

Maschmeyer, G, Neuburger, S, Fritz, L. “Uno studio prospettico, randomizzato sull’uso di maschere ben aderenti per la prevenzione dell’aspergillosi invasiva in pazienti ad alto rischio”. Ann Oncol. vol. 20. 2009. pp. 1560-4.

Ok, M, Einsele, H, Loeffler, J. “Suscettibilità genetica alle infezioni da Aspergillus fumigatus”. Int J Med Microbiol. vol. 301. 2011. pp. 445-52.

Panackal, AA, Li, H, Kontoyiannis, DP, Mori, M, Perego, CA, Boeckh, M, Marr, KA. “Influenze geoclimatiche sull’aspergillosi invasiva dopo il trapianto di cellule staminali ematopoietiche”. Clin Infect Dis. vol. 50. 2010. pp. 1588-97.

Segal, BH. “Aspergillosi”. N Eng J Med. vol. 360. 2009. pp. 1870-84.

Ullmann, AJ, Lipton, JH, Vesole, DH. “Posaconazolo o fluconazolo per la profilassi nella malattia grave grafts-versus-host”. N Eng J Med. vol. 356. 2007. pp. 335-47.

Walsh, TJ, Anaissie, EJ, Denning, DW. “Trattamento dell’aspergillosi: linee guida di pratica clinica della Infectious Diseases Society of America”. Clin Infect Dis. vol. 46. 2008. pp. 327-60.

Wingard, JR, Carter, SL, Walsh, TJ. “Randomized, double-blind trial of fluconazole versus voriconazole for prevention of invasive fungal infection after allogeneic hematopoietic cell transplantation”. Sangue. vol. 116. 2010. pp. 5111-18.