Abstract
Background. La macroprolattina, l’isoforma di prolattina ad alto contenuto molecolare, è considerata un prodotto inattivo in vivo con origine extrapituitaria. I pazienti con macroprolattinemia sono solitamente asintomatici, con imaging ipofisario negativo. Sulla base di questi dati, la maggior parte degli autori non raccomanda il trattamento e il follow-up a lungo termine nei soggetti con macroprolattinemia. Tuttavia, ci sono prove di sovrapposizione di caratteristiche cliniche tra i soggetti con iperprolattinemia a causa di isoforma PRL monomerica o “big big”. Presentazione del caso. Presentiamo una paziente di 35 anni con amenorrea secondaria, lieve obesità, irsutismo, cefalea e visione offuscata. La valutazione ormonale ha rivelato una iperprolattinemia estrema (PRL = 10 610 mIU/L) dovuta quasi esclusivamente all’isoforma macroprolattina (MPRL = 10 107 mIU/L; recupero dopo precipitazione PEG 4.7%) e ipogonadismo ipogonadotropo. Un macroadenoma ipofisario invasivo è stato visualizzato su MRI, e la terapia con cabergolina è stata iniziata. La scomparsa dei segni e dei sintomi clinici, la normalizzazione dei livelli di gonadotropina e il ripristino dei cicli mestruali ovulatori regolari dopo 1 anno di trattamento sono argomenti a favore della bioattività della macroprolattina conservata in questo caso. La diminuzione significativa dei livelli di MPRL e del volume tumorale in risposta alla terapia con agonisti della dopamina è suggestiva per l’origine tumorale di questa isoforma. Conclusioni. Anche se la macroprolattinemia è considerata una condizione benigna, l’imaging ipofisario, il trattamento con agonisti della dopamina e il follow-up prolungato dovrebbero essere raccomandati in alcuni casi particolari.
1. Background
Sono state identificate tre diverse isoforme di prolattina umana circolante (PRL): una monomerica (“piccola” PRL con un peso molecolare di 23 kDa), una PRL “grande” da 50 kDa, e una forma ad alto contenuto molecolare (>l00 kDa), definita “grande grande” o macroprolattina. In condizioni fisiologiche la PRL monomerica rappresenta l’80-90%, la PRL “grande” rappresenta meno del 10%, e la macroprolattina (MPRL) rappresenta una percentuale trascurabilmente piccola della quantità totale di PRL. La macroprolattinemia è uno stato di iperprolattinemia caratterizzato dalla presenza predominante dell’isoforma PRL ad alta molecolarità nella circolazione che è stata considerata biologicamente non attiva. D’altra parte, ci sono dati pubblicati sulla sovrapposizione dei principali sintomi clinici legati all’iperprolattinemia in soggetti con vera iperprolattinemia e quelli con macroprolattinemia. Questo articolo descrive un caso di macroadenoma ipofisario invasivo e amenorrea secondaria con livelli di PRL estremamente elevati dovuti quasi esclusivamente alla macroprolattinemia trattati con successo con agonista della dopamina. Una mini-review della letteratura su questo argomento è anche incluso nella carta come una sezione separata.
2. Presentazione del caso
Presentiamo una paziente di 35 anni che si lamenta di amenorrea secondaria, lieve obesità, irsutismo, grave mal di testa e visione offuscata. Ha avuto il menarca a 15 anni seguito da periodi regolari fino all’età di 20 anni, quando si è verificata un’oligomenorrea. Dopo una consultazione ginecologica, il trattamento con didrogesterone (duphaston) è stato iniziato con un regime di dosaggio standard: 10 mg al giorno dal 16° al 25° giorno del ciclo mestruale. Inizialmente è stata ottenuta una buona risposta terapeutica e la paziente ha potuto mantenere un ciclo mestruale regolare per circa un anno. In seguito, si è verificata una recidiva di oligomenorrea nonostante il raddoppio della dose di didrogesterone. Il trattamento è stato interrotto con conseguente amenorrea permanente. La paziente è stata inviata all’Ospedale Universitario di Endocrinologia dove sono state effettuate valutazioni cliniche e ormonali complete. L’esame fisico ha rivelato un lieve irsutismo (punteggio Ferriman-Gallwey = 13), obesità viscerale (BMI = 31,2%) e nessuna galattorrea. Analisi ormonale: I campioni di sangue venoso sono stati prelevati al mattino, dopo 30 minuti di riposo (il prelievo si riferiva al secondo e terzo ingresso effettuato durante la fase follicolare precoce del ciclo mestruale) (Tabella 1). I livelli sierici di PRL, E2, LH, FSH e Testosterone (T) sono stati misurati mediante l’uso di kit disponibili in commercio “Immunotech” (Beckman-Coulter, Francia) con sensibilità analitica: per PRL < 14,5 mIU/L; per LH e FSH < 0,2 IU/L; per E2 < 22,02 pmol/L; e per T < 0,087 nmol/L, rispettivamente; range di riferimento (soggetti femminili): PRL < 550 mIU/L; LH (fase follicolare): 2,0-10,0 U/L; FSH (fase follicolare): 1,0-10,0 U/L; E2 (fase follicolare): 90-550 pmol/L; T: 0,3-3,5 nmol/L. Un saggio immunoradiometrico sensibile (CV intra- e inter-saggio: 2,8% e 8%, rispettivamente) è stato utilizzato per la rilevazione della PRL in cui le concentrazioni sono state determinate due volte, nel siero immediatamente dopo lo scongelamento e nel surnatante dopo la precipitazione con polietilenglicole (PEG 8000). La percentuale di macroprolattina (MPRL) è stata calcolata utilizzando la seguente formula: MPRL% = (PRL siero – PRL surnatante) × 100/PRL siero. I risultati del test di precipitazione PEG sono stati presentati come recupero % (PRL libero) = 100% – MPRL%. La macroprolattinemia è stata considerata presente quando la percentuale di recupero era <40% e i livelli di PRL monomerica dopo il trattamento con PEG erano nella norma. L’analisi ormonale ha mostrato una funzione tiroidea normale (TSH = 0,85 mIU/L; FT4 = 10,3 pmol/L), livelli di testosterone (T = 2,4 nmol/L), livelli sierici di PRL estremamente elevati (PRL = 10610 mIU/L), e livelli di gonadotropine soppressi (LH = 1,1 U/L; FSH = 1,2 U/L; E2 = 235 pmol/L). Il test di precipitazione PEG ha rivelato che l’iperprolattinemia era dovuta quasi esclusivamente alla presenza dell’isoforma di prolattina alto-molecolare (MPRL = 10 107 mIU/L; recupero = 4,7%). Valutazione strumentale: La valutazione della funzione ovulatoria si è basata sulla follicolometria ad ultrasuoni transvaginale eseguita da un unico ginecologo esperto utilizzando la macchina ad ultrasuoni Toshiba Eccocee (SSA-340A). Esami ripetuti hanno dimostrato una follicologenesi e un’anovulazione gravemente compromesse. La risonanza magnetica ad alta risoluzione con contrasto (RMN) ha rivelato un macroadenoma invasivo (21 13 mm) con coinvolgimento del seno cavernoso sinistro (inglobamento dell’arteria carotide interna sinistra) e nessuna evidenza di compressione del chiasma ottico (Figure 1(a), 1(b), e 1(c)). L’esame oftalmologico non ha rilevato alcun deficit del campo visivo. Trattamento: Il trattamento con cabergolina è stato iniziato alla dose di 2,0 mg a settimana. Follow-up: La normoprolattinemia stabile e la completa scomparsa dei sintomi clinici con normalizzazione del ciclo mestruale sono stati raggiunti dopo un anno di terapia con cabergolina (2 mg/settimana; dose cumulativa = 96 mg). Il ripristino dell’ovulazione è stato oggettivato dalla follicolometria ecografica transvaginale. Una significativa perdita di peso (7 kg; 8,2%; BMI = 28,6 kg/m2) e un effetto benefico del trattamento con agonisti della dopamina sulla cefalea e sulle condizioni generali sono stati riportati dalla paziente (tabella 1). Una marcata riduzione delle dimensioni del tumore è stata registrata alla risonanza magnetica dopo 1 anno di trattamento con cabergolina (Figure 2(a), 2(b), e 2(c)).
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| 1Trattamento con Cabergoline 2.0 mg/settimana; dose cumulativa = 96 mg. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
(a)
(b)
(c)
(a)
(b)
(c)
MRI pesata T1 post-contrasto al momento della diagnosi: sezioni coronali che visualizzano un macroadenoma ipofisario con invasione del seno cavernoso sinistro.
(a)
(b)
(c)
(a)
(b)
(c)
MRI pesata in T1 post-contrasto dopo 1 anno di trattamento con cabergolina: sezioni coronali ai livelli corrispondenti alle figure 1(a), 1(b), e 1(c); una marcata contrazione del tumore è stata vista (dimensioni del tumore: 9 × 8 mm).
3. Minireview della letteratura
Le questioni riguardanti l’attività biologica e il sito di sintesi della macroprolattina non sono ancora completamente risolte. Secondo la letteratura, la maggior parte dei pazienti con macroprolattinemia sono oligo- o asintomatici, il che supporta l’ipotesi di una ridotta attività biologica dell’isoforma di prolattina ad alta molecola. D’altra parte, ci sono abbastanza pubblicazioni sulla sovrapposizione dei principali sintomi clinici legati all’iperprolattinemia (oligomenorrea, galattorrea, ecc) in soggetti con iperprolattinemia monomerica e quelli con macroprolattinemia. Questa controversia potrebbe essere spiegata dall’eterogeneità della struttura della MPRL. Nella maggior parte dei casi, la forma ad alta molecolarità è costituita da complessi di PRL e autoanticorpi anti-PRL prevalentemente di classe IgG, specifici per la PRL umana con una bassa affinità e alta capacità. Raramente, MPRL esiste come complessi di PRL con IgA e IgM o aggregati di polimeri covalenti o non covalenti di PRL monomerica. La macroprolattina costituita da complessi PRL-IgG ha dimostrato di esercitare una piena bioattività in vitro, ma una ridotta bioattività in vivo, che si ritiene essere il risultato di una minore biodisponibilità a causa di un compromesso trasferimento transendoteliale di complessi ad alta molecola.
Sintesi della macroprolattina si pensa sia un fenomeno postsecretorio extraipofisario. D’altra parte, gli adenomi ipofisari sono rivelati in circa un quarto dei pazienti con macroprolattinemia. Uno studio recente basato sulla risonanza magnetica con potenziamento post-contrasto ha addirittura mostrato scansioni ipofisarie patologiche nel 44% dei soggetti macroprolattinemici. Due spiegazioni sono possibili: una coesistenza di adenoma ipofisario e macroprolattinemia o la produzione di macroprolattina da parte del tumore ipofisario stesso. I dati della letteratura hanno fornito prove a favore di entrambe le possibilità. Leslie et al. hanno dimostrato un modello cromatografico normale con predominanza dell’isoforma monomerica della prolattina in campioni di tessuto da adenomi ipofisari in pazienti con macroprolattinemia – un argomento che supporta l’ipotesi del meccanismo periferico della sintesi della macroprolattina. Al contrario, due studi hanno dimostrato concentrazioni significativamente più elevate di big-big PRL in estratti di tessuto prolattinoma rispetto a quelli in campioni da adenoipofisi normale. La coesistenza di adenoma ipofisario non funzionante e macroprolattinemia potrebbe essere suggerita in pazienti con presentazione clinica oligosintomatica. Fino ad oggi, solo un case report è stato pubblicato a sostegno della tesi dell’origine tumorale della MPRL. Lakatos et al. hanno presentato la storia di un uomo di 80 anni con un tumore ipofisario intra e parasellare (21 12 mm di dimensioni) e una marcata iperprolattinemia dovuta principalmente alla macroprolattinemia (PRL totale 514 ng/mL; MPRL 436 ng/mL; recupero 15,2%). Il paziente aveva un lieve ipotiroidismo primario subclinico, gonadotropine basso-normali, diminuzione dei livelli di testosterone, nessun ipocorticismo e deficit di ormone della crescita. Una normoprolattinemia stabile e un notevole restringimento del tumore ipofisario sono stati raggiunti dopo 9 mesi di trattamento con agonisti della dopamina (Quinagolide). Sulla base di questa buona risposta terapeutica gli autori hanno suggerito l’origine tumorale della macroprolattina in questo paziente. Tuttavia, questo caso non fornisce una forte evidenza per l’attività biologica della macroprolattina. Da un lato, la maggior parte dei pazienti maschi con prolattinomi hanno una presentazione oligosintomatica con una diminuzione della libido come manifestazione più comune. Dall’altro, l’ipogonadismo ipogonadotropo in questo caso particolare potrebbe essere il risultato non solo della marcata iperprolattinemia, ma anche dell’effetto massa del tumore. Inoltre, l’età della paziente non può essere esclusa come fattore aggiuntivo per i bassi livelli di testosterone.
4. Discussione
La nostra paziente con macroprolattinoma invasivo e macroprolattinemia provata con livelli di PRL estremamente elevati e presentazione clinica tipica rappresenta un esempio che in alcuni casi, anche se molto rari, l’isoforma PRL ad alta molecolarità può esercitare un’attività biologica conservata. Il ripristino di un ciclo mestruale ovulatorio regolare sotto trattamento con agonisti della dopamina supporta questa ipotesi. La diminuzione dei livelli di MPRL dopo il trattamento con agonisti della dopamina potrebbe suggerire un’origine tumorale in questo caso. La marcata riduzione del volume del tumore ipofisario, ben corrispondente al miglioramento clinico e di laboratorio, è un altro forte argomento a favore di questa tesi.
5. Conclusioni
Nella grande maggioranza dei casi, anche se di lunga durata e relativamente stabile, la macroprolattinemia è associata a livelli di prolattina lievemente elevati, presentazione oligo- o asintomatica e imaging ipofisario negativo e non necessita di ulteriori indagini e trattamenti. La macroprolattinemia associata a un prolattinoma ipofisario invasivo che presenta manifestazioni cliniche legate all’iperprolattinemia è una condizione estremamente rara che richiede una terapia e un follow-up a lungo termine. Come per l’iperprolattinemia monomerica, il trattamento conservativo con agonisti della dopamina sembra essere sicuro ed efficace, evitando così un inutile intervento chirurgico transsfenoidale e possibili complicazioni in questi casi particolari.
Abbreviazioni
| PRL: | Prolattina |
| MPRL: | Macroprolattina |
| BMI: | Indice di massa corporea |
| E2: | Estradiolo |
| LH: | Ormone luteinizzante |
| FSH: | Ormone follicolo stimolante |
| T: | Testosterone |
| PEG: | Polietilenglicole |
| TSH: | Ormone stimolante la tiroide |
| FT4: | Tireossina libera |
| MRI: | Risonanza magnetica. |
Consenso
Il consenso informato scritto è stato ottenuto dal paziente per la pubblicazione di questo rapporto di caso e le immagini di risonanza magnetica di accompagnamento. Una copia del consenso scritto è disponibile per la revisione da parte del comitato editoriale di questa rivista.
Conflitto di interessi
Gli autori dichiarano di non avere conflitti di interessi.