Nel 1949, lo scienziato britannico John Burdon Sanderson Haldane fece una nuova connessione tra i disturbi dei globuli rossi e la malaria: le mutazioni genetiche che portano a diversi tipi di anemie, tra cui la talassemia e l’anemia falciforme, hanno persistito in alcune popolazioni umane dove la malaria era storicamente endemica perché gli individui eterozigoti per queste mutazioni hanno qualche tipo di vantaggio contro la malattia infettiva del sangue.1
I disordini delle cellule rosse e la malaria, ha osservato Haldane, erano prevalenti tra le persone che vivevano nei climi caldi dei paesi europei, nordafricani e dell’Asia occidentale che circondano il Mar Mediterraneo (collettivamente chiamato il bacino del Mediterraneo).
“Haldane stava lavorando su anemie nel Mediterraneo nel 1940, ma non sapeva con certezza che questi erano talassemie al momento”, Thomas N. Williams, FMedSci, professore nel dipartimento di medicina presso l’Imperial College e St. Mary Hospital di Londra, ha detto ASH Clinical News. Il Dr. Williams conduce ricerche sui disturbi ematologici, compresi i meccanismi di resistenza alla malaria nei bambini con disturbi dei globuli rossi presso il KEMRI-Wellcome Trust Research Programme a Kilifi, Kenya.
“La biologia molecolare della talassemia non era ancora stata elaborata. Questo è successo solo circa 20 anni dopo”, ha continuato. “Il Dr. Haldane sapeva che si trattava di una malattia ereditaria solo perché era presente nelle famiglie. Quando vide che la talassemia era molto più diffusa dove era presente anche la malaria, arrivò all’ipotesi che le mutazioni in queste famiglie probabilmente persistevano perché offriva una certa protezione contro la malaria in queste geografie malaria-endemiche.”
In base alle sue osservazioni, Haldane teorizzò che “poiché i globuli rossi erano piccoli in quelli con certi tipi di anemie, il parassita della malaria aveva più difficoltà a entrare e prosperare all’interno di queste cellule”, ha spiegato il dottor Williams. “Era in anticipo sui tempi nella sua capacità di mettere insieme queste due malattie complicate.”
Per questa prima edizione di “Blood Beyond Borders,” ASH Clinical News ha parlato con il dott. Williams e altri specialisti di talassemia sulla storia e la prevalenza delle malattie nella regione mediterranea e l’onere per i pazienti e i sistemi sanitari.
Due malattie apparentemente non correlate
Il termine talassemia deriva dal nome greco “Thalassa,” che nella mitologia greca rappresentava lo spirito del mare. Anche se le talassemie si trovano in tutto il mondo, il nome è stato coniato perché molti dei primi casi di talassemia sono stati osservati nel bacino del Mediterraneo, con le famiglie che si passavano le mutazioni attraverso le generazioni.
L’emoglobinopatia ereditaria comporta alterazioni nelle catene di globina che compongono la molecola di emoglobina. La malattia è classificata come alfa o beta talassemia a seconda che la catena di emoglobina alfa o beta porti una mutazione. Quattro geni (due da ciascun genitore) sono necessari per fare abbastanza catene proteiche della globina alfa o beta; il tratto di talassemia alfa o beta si verifica se uno o due dei quattro geni sono mancanti o alterati. La gravità della talassemia dipende da quanti di questi geni sono colpiti – più alto è il numero, più alto è il peso dei sintomi.2
La malaria è un’antica malattia trasmessa dalle zanzare che, secondo una recente analisi del DNA di resti di 2.000 anni fa in Sardegna, è stata presente nel bacino del Mediterraneo dal periodo romano.3 Diversi fattori contribuiscono alla prevalenza della malaria in queste aree: Le femmine di zanzara Anopheles infettate dal parassita Plasmodium che causa la malaria depongono le loro uova in acque poco profonde, ferme e fresche, come le pozzanghere e le impronte degli zoccoli – entrambe abbondanti in tutti i paesi tropicali durante le stagioni delle piogge. La trasmissione della malaria è anche più frequente nelle aree in cui la stagione calda e umida è più lunga, con conseguente maggiore durata della vita delle zanzare.
Nonostante i sostanziali progressi globali per contenere ed eliminare la malaria, la malattia è ancora un problema di salute pubblica sostanziale in tutto il mondo. Il National Institute of Allergy and Infectious Disease riferisce che circa 3,2 miliardi di persone in tutto il mondo sono a rischio per la malattia. Allo stesso modo, l’Organizzazione Mondiale della Sanità stima che circa la metà della popolazione mondiale sia a rischio. A partire dal 2017, 90 paesi e regioni hanno riportato casi di trasmissione della malaria.4
Molti paesi del Mediterraneo, tra cui la Grecia, avevano eradicato la malaria alla fine degli anni ’70, ma hanno visto un aumento del numero di casi importati a causa dell’aumento dei viaggi internazionali, dei cambiamenti climatici e dello spostamento di immigrati da paesi in cui la malaria è endemica.5
Confermando la connessione
Nel 1954, il genetista Anthony C. Allison, PhD, ha confermato l’ipotesi di Haldane mentre lavorava in Kenya – anche se per l’anemia falciforme. Nell’anemia falciforme, il gene HBB è mutato, ma, a differenza della beta talassemia, la mutazione non influenza l’abbondanza di emoglobina beta. Con la sua ricerca, il Dr. Allison ha scoperto che gli individui eterozigoti per la mutazione nell’emoglobina beta associata all’anemia falciforme hanno una resistenza relativa alla malaria.6
Poi, alla fine degli anni ’70, quando i ricercatori furono in grado di coltivare i parassiti della malaria in laboratorio, un altro gruppo confermò le osservazioni del Dr. Allison: L’infezione di P. falciparum dei globuli rossi con la mutazione falciforme ha aumentato il tasso delle cellule di formare la forma falciforme, e i parassiti sono stati uccisi in queste condizioni.7
Ancora, per la talassemia, stabilire esattamente come la malattia protegge contro la malaria si è dimostrato difficile, il dottor Williams ha detto, e gli sforzi sono ulteriormente complicati dalla presenza di ulteriori polimorfismi genetici che sono abbastanza comuni e possono invertire la protezione. Questo accade nonostante la presenza di una cosiddetta mutazione protettiva dell’emoglobina. Per esempio, una mutazione beta dell’emoglobina da sola è protettiva contro la malaria, ma se l’individuo ha anche una mutazione per l’anemia falciforme, le due mutazioni essenzialmente si annullano a vicenda e l’individuo è suscettibile di infezione da malaria.8
I meccanismi proposti attraverso cui le mutazioni di emoglobina alfa e beta guardia contro la malaria sono classificati come immunocorrelati o cellulare. Questi includono una migliore clearance immunitaria, una minore sopravvivenza del parassita della malaria all’interno dei globuli rossi e una minore capacità del parassita di invadere i globuli rossi.
Nel 2008, un team congiunto della New York University School of Medicine e dell’Università di Oxford, lavorando con bambini della Papua Nuova Guinea che hanno la talassemia alfa, ha scoperto che i loro globuli rossi erano insolitamente piccoli e più abbondanti, con conseguente forma lieve di anemia, rispetto ai globuli rossi dei bambini senza la mutazione genetica che porta alla talassemia.9 Hanno continuato a dimostrare che la talassemia alfa ha portato ad un vantaggio contro l’infezione della malaria.
La malaria grave ha portato ad una diminuzione del 50 per cento dei globuli rossi, ma i bambini con talassemia alfa lieve erano in grado di tollerare questa perdita perché avevano già fino al 20 per cento più globuli rossi per iniziare, rispetto ai bambini senza talassemia.
“Non c’è mai stato uno studio clinico che ha definitivamente dimostrato che una mutazione beta talassemia è fortemente protettiva contro la malaria,” ha detto il dottor Williams, ma i ricercatori e i medici non hanno dubbi che questi geni sono davvero protettivi contro la malaria, come caratteristiche RBC sono gli unici tratti che vengono fuori come positivo in studi di protezione contro la malaria.10
Ancora, non c’è un meccanismo chiaro e inconfutabile su come la talassemia alfa o beta protegge dalla malaria su cui la comunità di ricerca può essere d’accordo, secondo il dottor Williams. “È difficile studiare queste condizioni in laboratorio perché i globuli rossi dei pazienti sono intrinsecamente soggetti a danni e stress da ossigeno”, ha spiegato. “Quando facciamo esperimenti con loro in laboratorio, possiamo trovare cose che sembrano anormali, ma se questi risultati riflettono effettivamente ciò che sta accadendo in vivo è difficile da sapere perché le cellule vengono danneggiate dalle manipolazioni di laboratorio”, ha spiegato.
In ultimo ma non meno importante, stabilire una forte connessione tra la malaria e le mutazioni della beta talassemia è reso ancora più difficile dal fatto che molti dei luoghi dove la beta talassemia è rimasta non sono più punti caldi per la malaria.
“In Grecia, la malaria era ancora prevalente circa 100 anni fa perché c’erano molti più laghi dove le zanzare portatrici di malaria potevano deporre le uova,” Antonis Kattamis, MD, ha detto ASH Clinical News. Il dottor Kattamis è capo della divisione di ematologia/oncologia pediatrica presso l’Università Nazionale e Kapodistriana di Atene e l’ospedale pediatrico Aghia Sophia di Atene, dove tratta i pazienti con talassemia. “La maggior parte dei laghi si sono prosciugati nell’ultimo secolo, quindi non abbiamo avuto la malaria per molti anni.”
L’onere della talassemia nel bacino del Mediterraneo
Come la malaria, anche la talassemia una volta era molto diffusa in queste zone: Il tasso stimato di portatori di una mutazione legata alla talassemia nella regione mediterranea è tra l’8 e il 15 per cento.11 Sulla base di questo tasso, il dottor Kattamis ha detto, i medici si aspettano di vedere circa 200-250 casi all’anno. Ma le campagne di sensibilizzazione in Grecia, Italia e altri paesi hanno drasticamente diminuito i tassi di talassemia.
Nella sua pratica, il dottor Kattamis ha detto che vede circa 380 pazienti con talassemia su base regolare, o circa il 12% dei circa 3.000 pazienti in Grecia che richiedono cure regolari per la loro talassemia. La maggior parte dei pazienti sono più anziani, dato il tasso ridotto di nuovi casi di talassemia.
Le persone con talassemia grave si presentano con sintomi da pochi mesi a un anno dopo la nascita, ha detto il dottor Kattamis. “Con la talassemia grave, i bambini non crescono bene e possono avere l’ittero, e i pazienti portano i loro figli perché stanno vedendo una mancanza di crescita.”
“Se una persona è omozigote per una mutazione beta- o alfa-talassemia, lui o lei non ha alcuna protezione efficace dell’emoglobina”, ha spiegato il dottor Williams, “e dopo i primi mesi di vita, l’individuo è cronicamente anemico e dipendente dalle trasfusioni di sangue.” Senza questa terapia, i pazienti potrebbero altrimenti morire per complicazioni legate all’anemia, compresa l’insufficienza cardiaca.
Tuttavia, le trasfusioni a vita possono portare a complicazioni, come il sovraccarico di ferro. “I globuli rossi che i pazienti ricevono sono ricchi di ferro, e questi individui non hanno buoni modi per espellere il ferro, quindi dobbiamo trattarli con farmaci chelanti del ferro”, ha spiegato. Questi farmaci, chiamati chelanti, si legano al ferro in eccesso, assorbendolo efficacemente. Se non trattato, il sovraccarico di ferro può portare a tossicità cronica del ferro, problemi endocrini e insufficienza cardiaca o epatica.
Oltre alle trasfusioni, un giovane paziente con un fratello donatore può anche subire un trapianto di midollo osseo curativo. Secondo il Dr. Kattamis, circa un paziente su cinque o sei si sottopone a tale procedura.
Nuove terapie farmacologiche sono state sviluppate come alternative alle trasfusioni croniche di globuli rossi e al trapianto. Per esempio, luspatercept, un agente di maturazione eritroide di prima classe, è progettato per migliorare l’eritropoiesi in fase avanzata e ridurre la necessità di trasfusioni. Nello studio di fase III BELIEVE, il 70 per cento dei pazienti con beta-talassemia dipendente dalle trasfusioni ha sperimentato una riduzione superiore al 33 per cento del loro carico trasfusionale. Al 2018 American Society of Hematology Annual Meeting, l’investigatore principale Maria Domenica Cappellini, MD, dell’Università di Milano in Italia, ha commentato che l’agente è una potenziale nuova terapia per “questa malattia molto impegnativa”. Si tratta di pazienti giovani adulti che trasfondono tre unità di sangue ogni tre settimane per tutta la vita, quindi ha un impatto sostanziale. “12
Le terapie genetiche sono anche all’orizzonte. All’inizio di quest’anno nel New England Journal of Medicine, i ricercatori hanno pubblicato i risultati di due studi di fase I/II che hanno dimostrato che il trattamento con la terapia genica ha ridotto o eliminato la necessità di trasfusioni di globuli rossi in pazienti con una grave malattia.13 “La terapia genica con il prodotto farmaceutico LentiGlobin è riuscita a superare una limitazione principale di , che è la mancanza di un donatore istocompatibile”, hanno notato gli autori.
Insieme, i programmi di prevenzione e le nuove opzioni terapeutiche hanno migliorato la prognosi della talassemia, al punto che ora è considerata una malattia cronica. Il Dr. Kattamis ha notato gli sforzi che sono in corso per identificare le terapie ottimali di trasfusione di sangue e la gestione delle complicazioni correlate, notando che, “con il trattamento, i pazienti hanno un’aspettativa di vita abbastanza buona, e circa il 70% vivrà fino a 50 anni”. Ma, come per qualsiasi altra condizione cronica in qualsiasi altra area geografica, ha detto, la sopravvivenza e la qualità della vita dipendono dallo sviluppo e dall’aderenza a un piano di trattamento. -Da Anna Azvolinsky
- Haldane JBS. Il tasso di mutazione dei geni umani. Hereditas. 1949;35:267-73.
- National Institutes of Health. Genetics Home Reference. “Beta talassemia.” Accessed December 11, 2018.
- Viganó C, Hass C, Rühli FJ, Bouwman A. 2.000 anni vecchio caso di β-talassemia in Sardegna suggerisce la malaria era endemica dal periodo romano. Am J Phys Anthropol. 2017;164:362-70.
- Organizzazione mondiale della sanità. “Malaria.” Accessed December 11, 2018.
- Opi DH, Ochola LB, Tendwa M, et al. Studi meccanicistici dell’interazione epistatica negativa malaria-protettiva tra tratto falciforme e α+talassemia. EBioMedicine. 2014;1:29-36.
- Allison AC. La distribuzione del tratto falciforme in Africa orientale e altrove, e il suo rapporto apparente per l’incidenza della malaria subtertian. Trans Royal Soc Trop Med Hyg. 1954;48:312-8.
- Friedman MJ, Roth EF, Nagel RL, Trager W. Plasmodium falciparum: interazioni fisiologiche con la falce umana. Exp Parasitol. 1979;47:73-80.
- Leffler EM, Band G, Busby GBJ, et al. Resistenza alla malaria attraverso la variazione strutturale dei recettori di invasione dei globuli rossi. Scienza. 2017;356:eaam6393.
- Willcox M, Björkman A, Brohult J, et al. Uno studio caso-controllo nel nord della Liberia della malaria da Plasmodium falciparum nei tratti di emoglobina S e beta-talassemia. Ann Trop Med Parasitol. 1983;77:239-46.
- Fowkes FJ, Allen SJ, Allen A, et al. Aumento del numero di microeritrociti in omozigoti α+-talassemia contribuisce alla protezione contro la grave anemia malarica. PLoS Med. 2008;5:e56.
- De Sanctis V, Kattamis C, Canatan D, et al. β-talassemia distribuzione nel Vecchio Mondo: un’antica malattia vista da un punto di vista storico. Mediterr J Hematol Infect Dis. 2017;9:e2017018.
- Cappellini MD, Viprakasit V, Taher A, et al. The Believe trial: results of a phase 3, randomized, double-blind, placebo-controlled study of luspatercept in adult beta-thalassemia patients who require regular red blood cell (RBC) transfusions. Abstract #163. Presentato al 2018 ASH Annual Meeting, 1 dicembre 2018; San Diego, CA.
- Thompson AA, Walters MC, Kwiatkowski J, et al. Terapia genica in pazienti con β-talassemia dipendente da trasfusione. N Engl J Med. 2018;378:1479-93.