Mutazioni comuni in pazienti con poliendocrinopatia autoimmune-candidiasi-distrofia ectodermica di diversa origine

La poliendocrinopatia autoimmune-candidiasi-distrofia ectodermica (APECED; OMIM *240300, chiamato anche APS 1,) è un raro disordine autosomico recessivo che è più frequente in alcune popolazioni isolate. È generalmente caratterizzato da due dei tre principali sintomi clinici che possono essere presenti, il morbo di Addison e/o l’ipoparatiroidismo e/o la candidosi mucocutanea cronica. I pazienti possono anche avere una serie di altri sintomi clinici tra cui gastrite cronica, insufficienza gonadica e, raramente, malattia autoimmune della tiroide e diabete mellito insulino-dipendente. Noi e altri abbiamo recentemente identificato il gene per APECED, che abbiamo chiamato AIRE (per regolatore autoimmune). AIRE è espresso nel timo, nei linfonodi e nel fegato fetale e codifica una proteina che contiene motivi suggestivi di un regolatore trascrizionale, compresi due motivi a dito di zinco (PHD finger), una regione ricca di prolina e tre motivi LXXLL. Sono state definite sei mutazioni, tra cui R257X, l’allele APECED finlandese predominante. R257X è stato osservato anche in pazienti APECED non finlandesi che si verificano su diversi aplotipi cromosomici, suggerendo diverse origini mutazionali. Qui presentiamo le analisi delle mutazioni in una serie estesa di pazienti, principalmente di origine italiana settentrionale. Abbiamo rilevato 12 polimorfismi, compresa una sostituzione aminoacidica, e due mutazioni aggiuntive, R203X e X546C, oltre alle mutazioni precedentemente descritte, R257X, 1096-1097insCCTG, e una delezione di 13 bp (1094-1106del). R257X era anche la mutazione comune nei pazienti del Nord Italia (10 su 18 alleli), e 1094-1106del rappresentava 5 dei 18 alleli del Nord Italia. Sia R257X che 1094-1106del sono stati entrambi osservati in pazienti di quattro diverse origini geo-etniche, ed entrambi sono stati associati a più aplotipi diversi utilizzando marcatori polimorfici strettamente adiacenti che mostrano probabili eventi di mutazione multipli (sei e quattro, rispettivamente). L’identificazione di mutazioni AIRE comuni in diversi gruppi di pazienti APECED faciliterà la diagnosi genetica. Inoltre, i polimorfismi presentati forniscono gli strumenti per l’indagine del coinvolgimento di AIRE in altre malattie autoimmuni, in particolare quelle che colpiscono il sistema endocrino.