Neurostimolazione per la disfunzione intestinale neurogena

Abstract

Sfondo. La perdita della normale funzione intestinale causata da lesioni nervose, malattie neurologiche o difetti congeniti del sistema nervoso è definita disfunzione intestinale neurogena (NBD). Di solito include combinazioni di incontinenza fecale, costipazione, dolore addominale e gonfiore. Quando il trattamento standard di NBD fallisce, sono spesso necessarie procedure chirurgiche. Anche la neurostimolazione è stata studiata, ma non esiste un consenso sull’efficacia o sull’uso clinico. Metodi. È stata effettuata una ricerca sistematica in Pubmed, Embase, Scopus e la Cochrane Library sulla NBD trattata con la stimolazione della radice sacrale anteriore (SARS), la stimolazione del nervo sacrale (SNS), la stimolazione del nervo periferico, la stimolazione magnetica e il reindirizzamento dei nervi. Risultati. La SARS migliora la funzione intestinale in alcuni pazienti con lesione completa del midollo spinale (SCI). Si sostiene che il reindirizzamento dei nervi faciliti la defecazione attraverso la stimolazione meccanica dei dermatomi in pazienti con SCI completa o incompleta o mielomeningocele. La SNS può ridurre la NBD in pazienti selezionati con una varietà di lesioni neurologiche incomplete. La stimolazione periferica mediante stimolazione elettrica o magnetica può rappresentare un’alternativa non invasiva. Conclusioni. Numerosi metodi di neurostimolazione per trattare la NBD sono stati studiati in studi pilota o retrospettivi. Pertanto, prima di diffondere l’uso clinico della neurostimolazione contro la NBD, si raccomandano studi controllati più grandi con criteri di inclusione e endpoint ben definiti.

1. Introduzione

La disfunzione neurogena intestinale (NBD) può essere definita come la perdita della normale funzione intestinale dovuta a lesioni nervose, malattie neurologiche o difetti congeniti del sistema nervoso. I sintomi includono combinazioni di incontinenza fecale (FI), costipazione, dolore addominale e gonfiore. NBD è visto in diversi disturbi neurologici tra cui lesioni del midollo spinale, sclerosi multipla, ictus, malattia di Parkinson, e mielomeningocele. È ben documentato che la NBD ha un grave impatto sulla qualità della vita, e da molti pazienti è considerata un problema maggiore della perdita di mobilità.

I sintomi della NBD variano ampiamente tra gli individui e non dipendono solo dal difetto neurologico sottostante ma anche da altri fattori come l’immobilità, il tempo trascorso dalla lesione e i farmaci concomitanti (ad esempio, spasmolitici, antibiotici e analgesici). Gli insulti cerebrali possono compromettere il controllo sovraspinale della defecazione con conseguente costipazione e IF. Lesioni del midollo spinale (SCI), sclerosi multipla e mielomeningocele influenzano la motilità colorettale, la sensazione anorettale e la funzione volontaria dello sfintere anale. Questo si traduce anche in costipazione e incontinenza fecale. La malattia di Parkinson è caratterizzata da una distonia dei muscoli striati che colpisce anche lo sfintere anale esterno striato. Questo si traduce in sintomi di defecazione incompleta. Inoltre, l’esaurimento delle cellule produttrici di dopamina nella parete del colon provoca un prolungamento del tempo di transito del colon. Data la fisiopatologia molto variabile di NBD e l’uso comune di farmaci che influenzano la funzione intestinale, i dati pubblicati su un gruppo di pazienti non sono direttamente applicabili ai pazienti con NBD di altre malattie e forse nemmeno ad altri pazienti con la stessa malattia.

Negli ultimi decenni sono state introdotte diverse modalità di trattamento per la gestione delle NBD. Questo articolo si concentrerà su vari metodi per la stimolazione dei nervi. Prima vengono descritte cronologicamente le procedure invasive. In secondo luogo, vengono presentate le procedure non invasive. È stata effettuata una ricerca sistematica della letteratura su Pubmed, Embase, Scopus e la Cochrane Library utilizzando i termini: disfunzione intestinale neurogena, incontinenza fecale, stipsi, lesioni del midollo spinale, sclerosi multipla, malattia di Parkinson, ictus, mielomeningocele, stimolazione della radice sacrale anteriore, stimolazione del nervo sacrale, stimolazione del nervo tibiale posteriore, stimolazione del nervo genitale dorsale, biofeedback, stimolazione magnetica, reinstradamento del nervo sacrale, Skin-CNS-bladder e percorso riflesso somatico-CNS-autonomico artificiale. Sono stati inclusi solo articoli in inglese.

2. Lo stimolatore della radice sacrale anteriore (SARS)

Lo stimolatore della radice sacrale anteriore è stato sviluppato da Brindley et al. e introdotto per il controllo della vescica neurogena in pazienti con SCI. L’impianto viene posizionato attraverso una laminectomia da L4 a S2. Dopo l’apertura della dura, le radici nervose da S2 a S4 (o S5) sono identificate e divise in dorsale e anteriore. Le radici dorsali vengono sacrificate, e le radici anteriori vengono collocate all’interno dello stimolatore. I cavi vengono scavati fino alla parte anteriore del torace o dell’addome e collegati al blocco del ricevitore attraverso un’incisione separata. Il ricevitore è controllato dal paziente attraverso un dispositivo wireless. La stimolazione delle radici sacrali anteriori innesca la minzione e la deafferentazione sacrale sopprime l’iperattività del detrusore e la dissinergia dello sfintere del detrusore. A causa della comune innervazione, la SARS stimolerà anche la peristalsi nel colon distale e nel retto. Di conseguenza, la SARS può ridurre il tempo di transito del rettosigmoide e aumentare la frequenza della defecazione. Tuttavia, uno svantaggio può essere una contrazione simultanea dello sfintere anale, che bloccherà lo svuotamento diretto durante la stimolazione. Le complicazioni legate alla procedura, che possono comportare l’espianto, includono l’infezione (2%), problemi tecnici con il dispositivo (8%), e la raccolta di liquido cerebrospinale intorno all’impianto (8%).

L’indicazione clinica della SARS è esclusivamente legata alla funzione vescicale dove l’effetto è ben documentato. Gli effetti benefici sulla defecazione e la stipsi sono descritti meno sistematicamente. Abbiamo identificato quattordici articoli che forniscono informazioni sulla funzione intestinale dopo la SARS (tabella 1). Molti pazienti usano la SARS per stimolare la defecazione, da sola o in combinazione con i lassativi. Pertanto, la SARS può alleviare la stitichezza, dato che la maggior parte dei pazienti trattati defeca quotidianamente o a giorni alterni. Due studi hanno dimostrato un tempo significativamente ridotto per la defecazione dopo la SARS. Furlan et al. hanno confrontato la SARS con il clistere anterogrado di Malone (MACE) e lo stoma. La procedura MACE ha dato il miglior risultato a lungo termine per quanto riguarda la funzione intestinale, la qualità della vita e il tasso di complicazioni. Inoltre, l’irreversibilità della deafferentazione sacrale può limitare le opzioni di trattamento future. Stimolazioni selettive delle radici anteriori e posteriori senza la deafferentazione sacrale sono state tentate per evitare questo.

3. Stimolazione del nervo sacrale

La stimolazione del nervo sacrale (Interstim, Medtronic, MV, USA) è stata introdotta per l’IF idiopatica nel 1995, e successivamente le indicazioni si sono diffuse per includere IF di altre eziologie. Per la SNS, un elettrodo viene posizionato attraverso un forame sacrale tra S2 e S4 (preferibilmente S3). La procedura comprende due fasi: un test percutaneo di valutazione del nervo di tre settimane e l’impianto dello stimolatore permanente. Di solito, prima di impiantare lo stimolatore permanente, si richiede un miglioramento del 50% del punteggio FI durante il periodo di test. Il generatore di impulsi permanente viene posizionato in una tasca glutea, dove è accessibile per la programmazione radio e la sostituzione. I parametri di stimolazione sono adottati dall’esperienza con il trattamento dei sintomi urinari (impulso con 210 μs, una frequenza di 15 Hz, e l’ampiezza impostata individualmente di solito nel range tra 0,1 V e 10 V).

Schurch et al. hanno misurato un riflesso segmentale precoce e un riflesso polisegmentale tardivo mediato da vie afferenti durante il PNE-test in pazienti con SCI completa, ma nessuno dei pazienti ha sperimentato alcun effetto sui sintomi. Al contrario, diversi studi hanno dimostrato un esito clinico positivo del SNS in pazienti con SCI incompleta (Tabella 2). In generale, il numero di movimenti intestinali involontari diminuisce durante la stimolazione, e l’effetto rimane al follow-up a medio termine. In linea con gli studi sulla SNS in soggetti normodotati con stipsi cronica, la SNS può anche ridurre i sintomi della stipsi neurogena. Gli studi indicano che altri gruppi di pazienti con NBD possono beneficiare dell’SNS, ma le prove sono ancora scarse e non si possono trarre conclusioni definitive. Gli effetti della SNS sulla fisiologia anorettale nei pazienti con NBD sono contrastanti. Alcuni hanno trovato che la ritenzione salina o i test di fisiologia anale migliorano, ma la maggior parte non trova alcun effetto. Poiché la SNS ha un effetto nei pazienti con SCI incompleta ma non in quelli completi, sono necessari studi futuri per chiarire quali vie spinali sono necessarie per gli effetti clinicamente importanti della SNS. La SNS è una procedura poco invasiva e relativamente sicura. Le complicazioni postoperatorie includono l’infezione e lo spostamento dell’elettrocatetere, e viene anche riportato il dolore al sito dello stimolatore.

4. Reindirizzamento dei nervi

Il reindirizzamento dei nervi fu proposto già nel 1907. Inizialmente è stato sviluppato solo per il trattamento delle disfunzioni vescicali, e durante i primi decenni tutte le ricerche sono state fatte in modelli animali. A partire dal 1967 seguirono i risultati delle procedure su pazienti, ma tutti erano senza effetti clinici certi. Questi rapporti storici utilizzavano tutti i nervi rostrali alla lesione del midollo spinale. Poiché la lunghezza possibile di un’anastomosi vitale è molto limitata, le procedure erano limitate a pazienti con lesioni midollari basse. Inoltre, l’uso di un’anastomosi al di sopra del livello della lesione comporta il rischio di ulteriori deficit neurologici.

Pertanto, il reindirizzamento dei nervi al di sotto della lesione sarebbe interessante, e una procedura di questo tipo ha guadagnato un ampio uso tra i pazienti con lesioni del midollo spinale e mielomeningocele soprattutto in Cina. Questa cosiddetta “procedura Xiao” viene eseguita con un approccio intradurale attraverso un’emilaminectomia da L4 a S3. Si stabilisce un’anastomosi nervosa unilaterale tra i filamenti anteriori (motori) da L5 prossimale alla guaina distale della radice nervosa S2 o S3. Questo permette la ricrescita delle fibre nervose creando un nuovo arco riflesso attraverso le fibre afferenti L5 attraverso il midollo spinale alle fibre efferenti L5 e ulteriormente attraverso l’anastomosi alla zona di innervazione S2 o S3. L’attivazione avviene tramite stimolazione elettrica o meccanica omolaterale del dermatomo L5. È stato riportato che la stimolazione cutanea può indurre lo svuotamento spontaneo della vescica. L’innervazione congiunta della vescica e del colon-retto distale dai segmenti sacrali S2-S4 potrebbe costituire la base per un ulteriore effetto sulla funzione intestinale. Gli stimoli multipli su base giornaliera potrebbero facilitare la motilità colorettale e lo svuotamento.

Tutti i rapporti sulla procedura hanno avuto l’attenzione principale sui parametri urodinamici. Nessuno studio sull’uomo ha avuto endpoint oggettivi per la funzione intestinale. Una pubblicazione in pazienti con lesioni del midollo spinale menziona che tutti i pazienti che hanno riacquistato il controllo della vescica hanno riacquistato anche il controllo dell’intestino. Un altro rapporto in due pazienti indica un miglioramento della funzione vescicale in entrambi i pazienti e un miglioramento non specificato della funzione intestinale in un paziente. Infine un terzo studio descrive una migliore continenza per le feci e una minore necessità di lassativi. Le uniche complicazioni presentate sono la paresi da flessione dorsale nei pazienti con mielomeningocele (con uso preoperatorio conservato di L4 e/o L5), perdite cerebrospinali intermittenti e mal di testa.

La documentazione per il trattamento con questo metodo è limitata per quanto riguarda la funzione vescicale e molto scarsa per la funzione intestinale. Questo ha portato alla raccomandazione generale di mantenere questa procedura nei protocolli di ricerca prima di un uso clinico diffuso.

5. Modalità non invasive

Queste includono la stimolazione elettrica periferica e la stimolazione magnetica. I vantaggi dei metodi che utilizzano la stimolazione esterna sono che non è richiesto alcun intervento chirurgico e la stimolazione può essere applicata come una procedura ambulatoriale o come stimolazione domiciliare. I metodi sono sicuri, senza complicazioni o effetti collaterali noti, a parte la possibile allergia agli elettrodi di gesso. Inoltre, queste sono tutte tecniche reversibili, che i pazienti possono trovare interessanti alla luce del potenziale trattamento futuro con la neuroregenerazione o il trapianto di nervi.

6. Stimolazione del nervo tibiale posteriore

Il nervo tibiale posteriore è un nervo misto sensitivo-motorio con vie afferenti che vanno alle radici dorsali lombosacrali (L4-S3). La stimolazione del nervo tibiale posteriore (PTNS) è stata introdotta per la prima volta per la disfunzione della vescica. Tuttavia, molti pazienti soffrono sia di incontinenza urinaria che di FI (doppia incontinenza), e alcuni hanno anche sperimentato un miglioramento della FI. La stimolazione è stata fatta, sia con elettrodi di superficie autoadesivi, sia con elettrodi ad ago posti distalmente sulla gamba vicino al malleolo mediale e un elettrodo di superficie a terra posto sulla gamba omolaterale. Negli studi con PTNS, la larghezza dell’impulso è di 0,2 ms e la frequenza è di 10 o 20 Hz. L’impostazione dell’ampiezza varia da sotto la soglia motoria alla massima corrente tollerabile, ma generalmente l’ampiezza della stimolazione è inferiore a 10 mA. Sono stati applicati vari protocolli di trattamento che vanno da 4 settimane a 12 settimane di trattamento con sessioni di stimolazione programmate da ogni giorno a ogni terzo o quarto giorno. Diversi studi che indagano l’effetto del PTNS in vari pazienti non neurologici hanno indicato che l’IF è ridotto. Mentes et al. hanno esaminato due pazienti SCI con una lesione incompleta e hanno riportato un miglioramento del punteggio di incontinenza Wexner. Un grande studio multicentrico randomizzato ha confrontato la PTNS utilizzando elettrodi di superficie autoadesivi con la stimolazione sham in pazienti neurogeni con lesioni incomplete. I dati specifici per i pazienti neurogeni non sono stati presentati, ma nel complesso PTNS non ha avuto alcun effetto significativo né sul numero di episodi FI né sulla fisiologia ano-rettale.

7. Stimolazione del nervo genitale dorsale

La stimolazione del nervo genitale dorsale (DGN) è stata anche studiata come metodo contro la NBD sulla base di esperienze di urologia. Il nervo pudendo è un nervo misto sensitivo-motorio che origina da S2 a S4. Il ramo genitale dorsale porta fibre afferenti, ed è facilmente accessibile perifericamente. L’effetto sulla motilità ano-rettale è stato indagato in studi pilota tra i pazienti con SCI sovracconali completi, ma i risultati sono stati contrastanti. In uno studio la compliance rettale è aumentata, ma nell’altro è diminuita durante la stimolazione acuta. Non ci sono studi pubblicati sugli effetti clinici della DGN in pazienti con NBD. Tre studi hanno, tuttavia, dimostrato che la stimolazione DGN può ridurre l’incontinenza fecale in pazienti con neuropatia pudenda e FI idiopatica. La stimolazione viene eseguita utilizzando uno stimolatore portatile a batteria (Itouch Plus, TensCare, Epsom, UK). Impulsi di corrente costante piazza monofasica con una durata dell’impulso di 200 μs ad una frequenza di impulso di 20 Hz vengono utilizzati. Un elettrodo (dimensioni: 20 × 10 mm, Neuroline 700, Ambu, Ballerup, Danimarca) è posto sul clitoride come catodo, e un secondo elettrodo (diametro: 32 mm, PALS Platinium, Axelgaard, Lystrup, Danimarca) è posto 2-3 cm laterale alle labbra maggiori destra.

8. Stimolazione magnetica

La stimolazione magnetica si basa sulla legge di Faradays (induzione di una corrente da parte di un campo magnetico e induzione di una corrente in un circuito secondario vicino a un circuito primario che porta corrente). Nel 1981 è stata intrapresa la prima stimolazione magnetica di un nervo periferico in un essere umano e pochi anni dopo è seguita la stimolazione magnetica del cervello. La stimolazione magnetica è stata anche applicata per alterare la motilità del colon in pazienti con disturbi neurologici. Nella maggior parte dei casi la stimolazione è stata applicata sulla schiena sopra la regione lombosacrale. Morren et al. e Shafik hanno dimostrato un aumento della pressione rettale durante la stimolazione in soggetti con SCI . Usando sia la stimolazione transaddominale che quella lombosacrale, Lin et al. hanno dimostrato un aumento significativo della pressione rettale durante la stimolazione acuta. Questo è stato seguito da una riduzione del tempo di transito del colon con cinque settimane di stimolazione. Tsai et al. hanno applicato la stimolazione per tre settimane per 20 minuti due volte al giorno in 22 pazienti SCI, compresi entrambi i soggetti con lesioni sovraconali e conali/caudali, e hanno trovato una significativa diminuzione del tempo di transito del colon e un miglioramento del punteggio di disfunzione intestinale. L’uso di lassativi, il numero di tentativi infruttuosi di evacuazione e la sensazione di evacuazione incompleta sono tutti diminuiti. Chiu et al. hanno studiato sedici pazienti con il morbo di Parkinson utilizzando un protocollo simile. Il tempo di transito del colon è diminuito significativamente e lo svuotamento rettale, valutato con la defaecografia, è migliorato significativamente. Il punteggio di disfunzione intestinale neurogena anche migliorato dopo tre settimane di stimolazione e questo è stato sostenuto a tre mesi di follow-up.

Se la stimolazione magnetica potrebbe anche trattare l’incontinenza fecale in pazienti con disturbi neurologici rimane da esplorare. Uno studio randomizzato ha confrontato la stimolazione magnetica e la stimolazione sham in soggetti sani capaci. La comparsa di contrazioni ad alta pressione e di contrazioni propagate ad alta pressione provocate dall’instillazione di Bisacodyl era significativamente ritardata durante la stimolazione. Di conseguenza, la percezione dell’urgenza tendeva ad essere inferiore con la stimolazione dopo l’instillazione di Bisacodyl. Dopo la somministrazione di Bisacodyl, un catetere è stato espulso significativamente più lento durante la stimolazione che con la stimolazione sham.

9. Discussione

La disfunzione neurogena intestinale è un problema importante per un gran numero di pazienti in tutto il mondo. Limita la partecipazione alle attività sociali e ha un effetto negativo significativo sulla qualità della vita. La maggior parte dei pazienti risponde al trattamento standard con consigli dietetici, lassativi orali, stimolazione rettale digitale, supposte o mini clisteri. Altri beneficiano dell’uso dell’irrigazione colonica transanale. Per alcuni di quelli che non rispondono al trattamento conservativo, il clistere colonico anterogrado di Malone attraverso un’appendicostomia è un’opzione, mentre altri sono meglio trattati con una colostomia.

Anche se sono disponibili diverse modalità di trattamento, molti pazienti con disturbi neurologici continuano ad avere sintomi gravi. Pertanto, nuovi trattamenti dovrebbero essere esplorati, sviluppati e valutati. Come mostrato nel presente documento, la stimolazione delle vie nervose che influenzano la funzione intestinale è stata oggetto di un gran numero di studi. Purtroppo, la maggior parte delle pubblicazioni sono stati studi pilota con pochi pazienti. Altri erano retrospettivi e il follow-up era spesso molto breve. Nella maggior parte degli studi non è stata eseguita alcuna stimolazione finta, e gli effetti placebo possono essere stati importanti. La vescica e l’intestino distale hanno un’innervazione comune dal midollo spinale sacrale. Pertanto, i metodi applicati per la disfunzione vescicale neurogena influenzano anche la funzione colorettale. Diverse pubblicazioni si sono concentrate principalmente sulla funzione vescicale, per cui la funzione intestinale è descritta meno sistematicamente e gli endpoint per la valutazione della funzione intestinale sono poco definiti.

Nonostante le riserve precedenti, la neurostimolazione è promettente per il futuro trattamento della NBD. I pazienti con problemi intestinali secondari a lesioni o malattie neurologiche sono un gruppo estremamente eterogeneo, ed è probabile che il futuro trattamento con la stimolazione nervosa debba riflettere la patologia sottostante. Ciò richiede una migliore comprensione dei meccanismi d’azione dei vari tipi di neurostimolazione. La stimolazione della radice sacrale anteriore funziona tramite una stimolazione acuta della radice del nervo efferente che controlla la motilità anorecale. Quando la stimolazione della radice viene spenta, l’effetto svanisce. Questo permette un timing individuale della stimolazione e rende la defecazione prevedibile per alcuni pazienti. Poiché molti pazienti con NBD hanno il duplice problema della stipsi e dell’incontinenza fecale, una defecazione affidabile e prevedibile è di fondamentale importanza. A differenza della SARS, si pensa che il SNS funzioni attraverso la stimolazione cronica efferente e afferente. La neuromodulazione dell’input afferente potrebbe spiegare perché la SNS riduce i sintomi sia dell’incontinenza che della stipsi. L’alterazione specifica del transito nel colon destro e l’attività delle proiezioni vagali dimostrata con la PET indicano che la SNS modula le vie neurali soprasacrali e cerebrali. L’effetto del SNS in pazienti con SCI completa è generalmente inesplorato. Se la SNS è efficace nella SCI completa, il meccanismo d’azione sarebbe principalmente la stimolazione efferente. La modulazione delle vie sovraconali o addirittura sovraspinali potrebbe spiegare perché la SNS potrebbe non essere efficace nei pazienti con una SCI completa.

Con la stimolazione nervosa periferica, un impulso elettrico o un campo magnetico viene applicato a una via neurale afferente e attraverso la trasmissione sinaptica modula altre vie neurali che innervano l’intestino. I protocolli di stimolazione esercitano un numero programmato di sessioni, e poiché i pazienti di solito non defecano durante i brevi periodi di stimolazione, il trattamento si basa sul presupposto di un effetto che dura oltre la stimolazione. Se tale modulazione di lunga durata delle vie neurali e della funzione intestinale sia possibile, non è completamente stabilito. Anche un confronto tra la stimolazione transcutanea con elettrodi di superficie e la stimolazione percutanea con elettrodi ad ago rimane da studiare nei pazienti neurogeni.

Se il reindirizzamento dei nervi è fattibile per il trattamento dei sintomi NBD, attende di essere chiarito. L’attuale mancanza di prove scientifiche del reinstradamento dei nervi per quanto riguarda la funzione intestinale limita l’uso di questa modalità a protocolli di ricerca.

10. Conclusione

La neurostimolazione rappresenta un modo per ristabilire il controllo neurogenico e quindi alleviare i sintomi NBD. Mentre diversi studi hanno dimostrato la prova di concetto di questi trattamenti, mancano studi randomizzati più grandi, e gli effetti a lungo termine dovrebbero essere valutati. Tali studi sono obbligatori per definire le indicazioni per ciascuna delle tecniche e per chiarire il posto giusto per ogni modalità in un algoritmo di trattamento. Per ottimizzare le procedure si dovrebbero confrontare vari parametri di stimolazione, e per i metodi basati sulla stimolazione intermittente si dovrebbe definire la frequenza e la durata delle sessioni di trattamento. Attualmente, i pazienti e i clinici non hanno le informazioni necessarie per scegliere la stimolazione nervosa contro la NBD e certamente non per selezionare tra vari metodi. Secondo l’opinione degli autori, la neurostimolazione per la NBD dovrebbe essere limitata a protocolli scientifici fino a quando non saranno fornite ulteriori prove di effetti da studi randomizzati. Tali studi dovrebbero probabilmente essere eseguiti in studi multicentrici internazionali.