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Breast Cancer
L’American Cancer Society stima che ci saranno circa 215.990 nuovi casi di cancro al seno diagnosticati nelle donne nel 2004 negli Stati Uniti. Il cancro al seno è il tumore maligno più comune nelle donne negli Stati Uniti e la seconda causa di morte per cancro nelle donne.
Le opzioni di trattamento per il cancro al seno si sono evolute da approcci chirurgici estesi a tecniche di conservazione del seno e l’uso di chemioterapia adiuvante e neoadiuvante, radiazioni e terapia endocrina per ridurre il rischio di recidiva.
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Chemotherapy in Breast Cancer
L’uso della chemioterapia adiuvante è una parte ben stabilita e di routine delle cure per il cancro al seno. La chemioterapia può ridurre il rischio di recidiva di una donna del 25-30%. La quantità di riduzione del rischio dipende dall’età della paziente, dallo stato dei noduli e dallo stato dei recettori ormonali.
La chemioterapia a base di antracicline è standard nel trattamento del cancro al seno, con la doxorubicina che è l’agente più frequentemente usato in questo gruppo. Attualmente i regimi di chemioterapia più comunemente usati per il cancro al seno includono: * doxorubicina/ciclofosfamide (AC) * fluorouracile/doxorubicina/ciclofosfamide (FAC) * ciclofosfamide/metotrexato/fluorouracile (CMF) * docetaxel/doxorubicina/ciclofosfamide (TAC) * fluorouracile/epirubicina/ciclofosfamide (FEC) * taxani a singolo agente (paclitaxel e docetaxel) Tranne i taxani, questi agenti sono noti per causare nausea e vomito significativi dopo la somministrazione.
I farmaci antitumorali differiscono sia quantitativamente che qualitativamente nel loro potenziale emetogeno. Il potenziale emetogeno può essere influenzato dalle caratteristiche legate alla chemioterapia e dalle caratteristiche del paziente.
- Effetti collaterali gastrointestinali della chemioterapia
Nausea e vomito dopo la somministrazione di chemioterapia per il cancro sono tra gli effetti collaterali più significativi e temuti dai pazienti sottoposti a trattamento. Nonostante i continui progressi nella farmacologia, la capacità di prevenire o controllare la nausea, il vomito o i conati di vomito rimane un problema per i pazienti. La ricerca ha confermato che la nausea e il vomito legati alla chemioterapia influenzano negativamente la qualità della vita. Tra i pazienti, lo stesso livello di nausea e vomito ha effetti diversi sulla qualità della vita. È difficile comprovare il grado di questo effetto, ma è stato dimostrato che anche con gli antagonisti della serotonina, i pazienti classificano ancora la nausea come l’effetto collaterale più fastidioso della chemioterapia, mentre il vomito è classificato dal terzo al quinto posto come più fastidioso.
Il rischio di nausea e vomito indotti dalla chemioterapia è legato agli agenti antineoplastici somministrati e ai fattori legati al paziente. Il potenziale emetogeno è influenzato dall’emetogenicità intrinseca dei farmaci chemioterapici, dalla combinazione di agenti, dalle dosi somministrate e dalla frequenza di somministrazione. I fattori legati al paziente includono: 1. sesso-aumentato rischio nelle femmine 2. età-aumentato rischio nei pazienti più giovani, in premenopausa 3. storia di assunzione di alcol – una bassa assunzione cronica diminuisce il rischio 4. storia di cinetosi – aumenta il rischio 5. iperemesi durante la gravidanza – aumenta il rischio.
L’emesi è un fenomeno complesso caratterizzato da tre componenti: nausea, vomito e retching. La nausea è un fenomeno soggettivo di una sensazione sgradevole nell’epigastrio e nella parte posteriore della gola che può o non può culminare nel vomito; è anche descritto come una sensazione di “mal di stomaco”. La nausea esiste solo nella misura in cui è definita dal paziente. Il vomito è l’espulsione forzata del contenuto dello stomaco, del duodeno e del digiuno attraverso la cavità orale come risultato dei cambiamenti della pressione positiva intratoracica. Viene anche descritto come “vomito”. I farmaci usati per migliorare il controllo di nausea e vomito includono antagonisti della serotonina, antagonisti della dopamina (metoclopramide, proclorperazina), corticosteroidi, benzodiazepine e fenotiazine. L’American Society of Clinical Oncology (ASCO) ha sviluppato delle linee guida di pratica clinica per la gestione della nausea e del vomito indotti dalla chemioterapia in base al potenziale emetogeno degli agenti somministrati. Per le combinazioni con potenziale emetogeno moderato, l’emesi acuta viene gestita con un corticosteroide e antagonisti del recettore della serotonina. Gli antagonisti del recettore della serotonina attualmente disponibili includono ondansetron, granisetron e dolasetron. Gli studi indicano che sono ugualmente efficaci nella gestione della nausea/vomito/ritiro legati alla chemioterapia. L’emesi ritardata (maggiore di 24 ore dopo la chemioterapia) può essere controllata con una serie di agenti tra cui steroidi, antagonisti dei recettori della serotonina o metoclopramide. Le combinazioni raccomandate includono desametasone, 8 mg per 2-3 giorni, poi 4 mg per 1-2 giorni e metoclopramide, 20-40 mg due o quattro volte al giorno per 3-4 giorni, o Zofran 8 mg due volte al giorno per 3 giorni. Con la chemioterapia combinata, i pazienti dovrebbero ricevere i regimi antiemetici appropriati per l’agente chemioterapico con il più alto rischio emetico.
I farmaci usati per migliorare il controllo della nausea e del vomito includono antagonisti della serotonina, antagonisti della dopamina (metoclopramide, proclorperazina), corticosteroidi, benzodiazepine e fenotiazine. L’American Society of Clinical Oncology (ASCO) ha sviluppato delle linee guida di pratica clinica per la gestione della nausea e del vomito indotti dalla chemioterapia in base al potenziale emetogeno degli agenti somministrati. Per le combinazioni con potenziale emetogeno moderato, l’emesi acuta viene gestita con un corticosteroide e antagonisti del recettore della serotonina. Gli antagonisti del recettore della serotonina attualmente disponibili includono ondansetron, granisetron e dolasetron. Gli studi indicano che sono ugualmente efficaci nella gestione della nausea/vomito/ritiro legati alla chemioterapia. L’emesi ritardata (maggiore di 24 ore dopo la chemioterapia) può essere controllata con una serie di agenti tra cui steroidi, antagonisti dei recettori della serotonina o metoclopramide. Le combinazioni raccomandate includono desametasone, 8 mg per 2-3 giorni, poi 4 mg per 1-2 giorni e metoclopramide, 20-40 mg due o quattro volte al giorno per 3-4 giorni, o Zofran 8 mg due volte al giorno per 3 giorni. Con la chemioterapia combinata, i pazienti dovrebbero ricevere i regimi antiemetici appropriati per l’agente chemioterapico con il più alto rischio emetico.
Gli studi effettuati con antiemetici standard in donne in trattamento con chemioterapia a base di antracicline per il cancro al seno mostrano un tasso di successo per il controllo emetico nel range del 60-65%. 4. Resta difficile confrontare gli studi clinici su nausea e vomito a causa della varietà di strumenti di misurazione utilizzati e dei periodi di tempo variabili che sono stati monitorati dopo la chemioterapia. Lo strumento ideale includerebbe la valutazione di: 1. durata e gravità della nausea 2. frequenza, durata e gravità del vomito/ritiro 3. numero di antiemetici utilizzati 4. impatto di nausea e vomito sulla qualità della vita 5. effetti avversi sperimentati
5. Nonostante l’utilizzo degli antiemetici raccomandati dall’ASCO, circa un terzo dei pazienti sottoposti a chemioterapia a base di antracicline sviluppa ancora nausea e vomito. Una sfida terapeutica attuale è trovare e provare metodi per controllare la nausea e il vomito dopo la chemioterapia.
Anche se la fisiopatologia della nausea e del vomito non è ben compresa, sappiamo che la chemioterapia causa danni alla mucosa gastrointestinale (GI). La patobiologia del danno alla mucosa è stata rivista da Blijlevens e può essere divisa in quattro fasi: la fase infiammatoria, la fase epiteliale, la fase ulcerativa/batteriologica e la fase di guarigione. Questa lesione della mucosa è di solito autolimitante con un ciclo completo dalla lesione alla guarigione che dura circa 2-3 settimane. Il danno alla mucosa può essere aumentato nei pazienti che ricevono chemioterapia e corticosteroidi che i pazienti con cancro al seno richiedono come pre-medicazione. Poiché la chemioterapia citotossica danneggia il rivestimento della mucosa, lascia la mucosa GI esposta alle normali cellule parietali gastriche che producono acido. Il danno risultante è stato visto per via endoscopica in pazienti sottoposti a chemioterapia con citosina arabinoside. Quindi, la soppressione della secrezione acida dalle cellule parietali gastriche dovrebbe ridurre le lesioni della mucosa e i sintomi correlati.
Le terapie storiche per il disagio gastrointestinale hanno incluso anticolinergici, così come antagonisti dei recettori H-2, per aiutare a ridurre la secrezione acida. I bloccanti dei recettori H-2 erano efficaci bloccando la secrezione acida guidata dall’istamina, ma nonostante la sua azione mirata, la produzione di acido continua attraverso vie alternative. Recentemente è stato sviluppato un gruppo di nuovi agenti noti come inibitori della pompa protonica che mirano all’ultima via comune della secrezione acida. Questi agenti sono noti per agire direttamente sulla H+/K+-ATPasi nella cellula parietale gastrica. Poiché questi agenti agiscono direttamente sulla via stimolatoria finale, essi forniscono una rapida risoluzione dei sintomi e una guarigione affidabile nella malattia da reflusso gastroesofageo e nella malattia dell’ulcera peptica.
Ad oggi, sono stati eseguiti due grandi studi clinici per valutare l’efficacia degli inibitori della pompa protonica nella prevenzione delle lesioni della mucosa. Il primo studio ha selezionato 182 pazienti con cancro al seno (77 pz) o al colon (105 pz) che stavano ricevendo rispettivamente ciclofosfamide, metotrexato e 5-FU (CMF) o 5-FU. Questi pazienti sono stati randomizzati a ricevere omeprazolo (20 mg al giorno), misoprostolo (un analogo della prostaglandina) (400 mg due volte al giorno), o placebo (una volta al giorno) per due cicli completi di chemioterapia (56 giorni). La valutazione endoscopica (EGD) è stata eseguita una settimana prima dell’inizio della chemioterapia e una settimana dopo la fine del secondo ciclo di chemioterapia confrontando il numero di erosioni/ulcere nello stomaco e nel duodeno. Il gruppo omeprazolo aveva una frequenza e un grado di erosioni più bassi rispetto al placebo e al misoprostolo. I sintomi di dolore epigastrico e bruciore di stomaco erano anche significativamente inferiori nei pazienti con omeprazolo. Un secondo studio eseguito dallo stesso gruppo ha valutato pazienti con cancro al seno o al colon (n=228) che ricevevano CMF o 5-FU. Questi pazienti sono stati randomizzati a ricevere omeprazolo 20 mg al giorno, ranitidina 300 mg al giorno (un bloccante H2), o placebo una volta al giorno per 56 giorni. L’EGD è stata eseguita come sopra, prima del ciclo 1 e dopo il ciclo 2 di chemioterapia. Il gruppo omeprazolo ha avuto la più bassa frequenza di ulcere (n=2), seguito dal gruppo ranitidina (n=8), e dal gruppo placebo (n=18). I sintomi di dolore epigastrico o bruciore di stomaco erano anche significativamente inferiori nel braccio dell’omeprazolo (n=11) rispetto ai bracci della ranitidina (n=13) o del placebo (n=24). La chemioterapia è stata ritardata nel gruppo placebo e ranitidina, ma non nei pazienti che hanno ricevuto l’omeprazolo. Questi due studi dimostrano la capacità di un inibitore della pompa protonica (omeprazolo) di limitare il danno alla mucosa indotto dalla chemioterapia. Proteggere la mucosa dai danni sembra anche diminuire significativamente la frequenza dei sintomi del GI superiore. Va notato che la nausea o il vomito non sono stati valutati in nessuno dei due studi, poiché vari antiemetici sono stati somministrati durante la chemioterapia.
Esomeprazolo magnesio è l’ultimo inibitore della pompa protonica che è stato sviluppato. È unico in quanto è l’isomero S dell’omeprazolo, e come tale, ha una migliore biodisponibilità e livelli elevati rispetto all’omeprazolo racemico. Poiché la pompa protonica è l’ultimo passo nella produzione di acido, il blocco di questa pompa causa una riduzione dell’acidità gastrica. Questo effetto è correlato alla dose fino a una dose di 20-40 mg al giorno. L’esomeprazolo è attualmente indicato clinicamente per il trattamento dell’esofagite erosiva e della malattia da reflusso gastroesofageo sintomatica. Inoltre, è approvato per il trattamento dell’Helicobacter pylori in pazienti con malattia dell’ulcera duodenale in combinazione con amoxicillina o claritromicina e amoxicillina.