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Commento degli esperti

Questo è un eccellente post sulla gestione dell’INR sovraterapeutico nei pazienti che assumono una terapia con antagonisti della vitamina K – e come hai descritto, non c’è un approccio unico per tutti. Il warfarin è noto per essere uno dei farmaci più difficili da gestire a causa dell’indice terapeutico ristretto, della risposta variabile alla dose, delle interazioni clinicamente significative con la dieta e i farmaci, dell’insorgenza ritardata e della compensazione dell’azione e della necessità di un monitoraggio frequente. Fortunatamente, il warfarin ha un antidoto nella vitamina K. Tuttavia, la scelta di quando somministrare questo antidoto (e le debolezze di detto antidoto), insieme ad altre terapie tra cui concentrati di complesso protrombinico (PCC) e plasma fresco congelato, non sono semplici e dipendono da una serie di fattori. Oltre ai tuoi eccellenti punti di insegnamento, ho delineato alcune considerazioni aggiuntive qui sotto.

Sanguinamento pericoloso per la vita

In caso di sanguinamento pericoloso per la vita, le linee guida dettano il nostro approccio terapeutico, che prevede il mantenimento del warfarin e la somministrazione di PCC a 4 fattori e vitamina K per via endovenosa (10 mg in infusione lenta per 20-60 minuti)1.

Sanguinamento minore

La gestione del sanguinamento pericoloso per la vita è chiara e richiede una terapia aggressiva. Ma come gestiamo il paziente che ha un INR moderatamente elevato ma solo un’emorragia minore? Nel contesto di un’emorragia minore (come l’epistassi intermittente), l’obiettivo è ripristinare l’INR nel range di destinazione, senza portare a un’anticoagulazione subterapeutica, introducendo così il rischio di trombosi. C’è un consenso generale sul mantenimento di una dose di warfarin in questi scenari, ma la scelta di somministrare la vitamina K è stata discussa. La scelta dell’approccio dovrebbe dipendere dal rischio percepito di emorragia, dall’estensione dell’emorragia, dalla sede dell’emorragia, dal livello INR (e dal trend dell’INR), dalle comorbidità (compresa l’indicazione all’anticoagulazione) e dal rischio di tromboembolia. Gli aspetti negativi della somministrazione della vitamina K valgono la pena di essere menzionati in quanto a volte sono superati dalla nostra attenzione a fornire un trattamento attivo (indiscutibilmente necessario in caso di emorragia pericolosa per la vita). Un dosaggio eccessivo di vitamina K può provocare una resistenza al warfarin per 1-2 settimane che può richiedere una terapia ponte estesa una volta che l’anticoagulazione è ricominciata. Per i pazienti con alto rischio tromboembolico, scarsa aderenza ai farmaci, obiettivi INR più alti o comorbidità, questo può diventare complicato e non è certamente senza rischi.

Innalzamento dell’INR senza sanguinamento

Le linee guida ACCP 2012 raccomandano la somministrazione di vitamina K orale (2,5-5 mg) ai pazienti senza un sanguinamento attivo che hanno un INR>10 (1). Altri esperti e le linee guida ACCP del 2008 usano un cutoff più conservativo di 9 (2). Per quei pazienti con INR compreso tra 4,5 e 10 senza evidenza di sanguinamento, le linee guida ACCP del 2012 suggeriscono di non utilizzare di routine la vitamina K. In questo post, lei fa un ottimo punto per quanto riguarda la gestione degli INR 5-9 senza sanguinamento. Cioè, la somministrazione di vitamina K può essere somministrata o meno, a seconda del rischio di sanguinamento. La somministrazione di una bassa dose di vitamina K dovrebbe essere più fortemente considerata nei pazienti ad alto rischio di emorragia (anziani, precedenti emorragie) e a basso rischio di tromboembolismo. Una revisione retrospettiva di 633 pazienti con INR elevato >6 ha identificato i fattori di rischio per un lento abbassamento spontaneo dell’INR sovraterapeutico, tra cui l’età più avanzata, un INR indice più alto, una dose di mantenimento del warfarin più bassa, insufficienza cardiaca scompensata e cancro attivo (3). La conoscenza di questi fattori di rischio può aiutare a guidare il processo decisionale quando si considera se somministrare o meno la vitamina K.

Chirurgia/Procedura urgente

I pazienti che meritano un’ulteriore discussione sono quelli che assumono antagonisti della vitamina K e richiedono interventi chirurgici o procedure invasive urgenti (lo stesso giorno). Questi pazienti sono gestiti in modo simile a quelli con emorragie che minacciano la vita – vale a dire, vitamina K (10 mg IV) e PCC a 4 fattori. Da notare che per quei pazienti che possono aspettare 24 ore, la vitamina K a basso dosaggio (1-2,5 mg PO) è generalmente adeguata per l’inversione dell’INR. In questi casi, il PCC a 4 fattori e la vitamina K per via endovenosa possono essere evitati.

Trattamenti specifici

Per quanto riguarda i trattamenti specifici per invertire l’INR sopraterapeutico, alcuni punti da tenere a mente:

1. Vitamina K (fitonadione): tipicamente somministrata per via endovenosa o orale.

• Per le emorragie pericolose per la vita, la vitamina K per via endovenosa è preferita per l’inizio più veloce dell’azione (che è ancora ritardata, ~3-8 ore) ma più veloce di quella orale (insorgenza ~24 ore)

• La somministrazione sottocutanea è generalmente evitata se possibile a causa dell’assorbimento erratico

• La somministrazione intramuscolare è generalmente evitata a causa del rischio di ematoma in un paziente anticoagulato o sovra-anticoagulato

2. Concentrato di complesso protrombinico (PCC):

• PCC a 4 fattori (fattori II, VII, IX, X): terapia di prima linea preferita per emorragie pericolose per la vita

• PCC attivato (aPCC): il fattore VII è per lo più presente nella forma attivata, che è potenzialmente più protrombotica del PCC non attivato

• Alcuni prodotti PCC contengono eparina e NON devono essere somministrati in un paziente con una storia di trombocitopenia indotta da eparina

In breve, i pazienti con emorragia pericolosa per la vita che assumono una terapia antagonista della vitamina K richiedono una valutazione e un trattamento urgente con PCC e vitamina K per via endovenosa. Il trattamento con PCC è fondamentale perché l’INR può essere corretto entro 30 minuti, rispetto a diverse ore dopo la somministrazione di vitamina K per via endovenosa (l’inizio dipende dalla sintesi epatica di nuovi fattori di coagulazione). Per i pazienti con INR sopraterapeutico senza emorragia e i pazienti con emorragia minima, è indicato un approccio più delicato, che prevede l’omissione della dose di warfarin +/- basse dosi di vitamina K orale per garantire la correzione dell’INR e la prevenzione dell’emorragia, ma non un’anticoagulazione subterapeutica. Infine, è importante identificare se ci sono ulteriori spiegazioni per l’INR sopraterapeutico, verificando se il paziente stava assumendo la dose appropriata di warfarin o se ha recenti cambiamenti nella dieta o nuovi farmaci che possono interagire. Se la terapia deve essere ripresa, queste domande sono particolarmente utili per decidere come e quando riprendere l’anticoagulazione.

1. Holbrook A, Schulman S, Witt DM, et al. Evidence-based management of anticoagulant therapy: Terapia antitrombotica e prevenzione della trombosi, 9a ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest 2012;141(2 Suppl):e152S.

2. Ansell J, Hirsch J, Hylek E, et al. Farmacologia e gestione degli antagonisti della vitamina K: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest 2008;133(6 Suppl):160S.

3. Hylek EM, Regan S, Go AS, Hughes RA, Singer DE, Skates SJ. Predittori clinici di ritardo prolungato nel ritorno del rapporto normalizzato internazionale all’interno del range terapeutico dopo eccessiva anticoagulazione con warfarin. Ann Intern Med. 2001;135(6):393.